Chemoimmunkonjugat

2025-04-18T21:43:12Z

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Ein '''Chemoimmunkonjugat''' ([[englische Sprache|engl.]] ''Chemoimmunoconjugate'' genannt), auch '''Antikörper-Wirkstoff-Konjugat''' ([[englische Sprache|engl.]] ''Antibody-drug conjugate'', ADC), ist ein [[Immunkonjugat]], das aus einer [[Zelle (Biologie)|zellbindenden]] Komponente und einem [[Zytostatikum]] besteht. Chemoimmunkonjugate sind potenzielle [[Arzneistoff]]e, die vor allem in der [[Onkologie]] zur [[Therapie|Behandlung]] von [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]], im Rahmen einer [[Krebsimmuntherapie]], eingesetzt werden sollen.

== Aufbau ==
Chemoimmunkonjugate bestehen aus zwei Hauptkomponenten. Eine Komponente ist dabei ein möglichst selektiv an Krebszellen bindendes Trägermolekül. Dies ist in den meisten Fällen ein [[monoklonaler Antikörper]] oder ein Fragment eines monoklonalen Antikörpers oder ein entsprechendes [[Antikörpermimetikum]]. Das Trägermolekül dient zum einen als [[Ligand (Biochemie)|Ligand]] zur Anbindung an die Zielstruktur (''[[Target (Biologie)|Target]]'') auf der [[Zellmembran]] einer Krebszelle. Als Zielstrukturen dienen im Wesentlichen [[Tumorantigen]]e oder tumorspezifische Rezeptoren, das heißt Proteine oder [[Glycoprotein]]e, die idealisiert nur von Krebszellen an ihrer Zelloberfläche präsentiert ([[Genexpression|exprimiert]]) werden. Die andere Funktion des Trägermoleküls ist die Anbindung eines Zytostatikums – der zweiten Hauptkomponente eines Chemoimmunkonjugates.

== Funktion ==
Die in der konventionellen Chemotherapie verwendeten Zytostatika wirken nicht tumorspezifisch. Ihr Wirkmechanismus basiert im Wesentlichen darauf, dass stark proliferierende Zellen – hauptsächlich Krebszellen – deutlich empfindlicher gegenüber [[Zytotoxizität|zytotoxischen]] Substanzen sind, als die meisten anderen Körperzellen. Gesunde Körperzellen, die sich ebenfalls schnell teilen, werden mit zunehmender Dosis mehr und mehr mit zerstört, was die Dosis des Chemotherapeutikums limitiert.<ref name="PMID15955702"/> Andererseits wäre eine möglichst hohe Dosis wünschenswert, um alle Krebszellen restlos zu zerstören. Als Konsequenz dieser geringen [[Therapeutische Breite|therapeutischen Breite]] werden häufig suboptimale Dosen an Chemotherapeutika verabreicht. Als Lösung dieses [[Dilemma]]s wurden schon in den 1980er Jahren Versuche mit Antikörpern durchgeführt, an die Chemotherapeutika [[kovalente Bindung|kovalent]] gebunden wurden.<ref name="PMID7284242">J. R. Johnson u. a.: ''A vindesine-anti-CEA conjugate cytotoxic for human cancer cells in vitro.'' In: ''[[British Journal of Cancer]]'' 44, 1981, S. 472–475. PMID 7284242</ref> Wenn durch den Antikörper eine ausreichende Selektivität zu Krebszellen gegeben ist, kann so eine Anreicherung des Zytostatikums am Tumor, beziehungsweise auch an einzelnen Krebszellen, erreicht werden. Das gesunde Gewebe ist dadurch deutlich geringeren Wirkstoffmengen ausgesetzt. Die Gesamtdosis an Wirkstoff kann so gegebenenfalls auch deutlich erhöht werden.<ref name="PMID16424916">D. Scharma u. a.: ''Antibody targeted drugs as cancer therapeutics.'' In: ''[[Nature Reviews Drug Discovery]]'' 5, 2006, S. 147–159. PMID 16424916 (Review)</ref>

[[Datei:Antibody-drug-conjugate 01.png|mini|Schematische Darstellung der Endozytose eines Immuntoxins in einer Krebszelle.]]
Die Krebszellen internalisieren die gebundenen Antikörper mittels rezeptorvermittelter [[Endozytose]]. Im [[Lysosom]] wird das Antikörper-Zytostatikum-Konjugat zerlegt und der Wirkstoff freigesetzt. Dieser kann dann beispielsweise die DNA der Krebszelle nachhaltig schädigen.<ref name="PMID11731026">M. C. Garnett: ''Targeted drug conjugates: principles and progress.'' In: ''[[Advanced Drug Delivery Reviews]]'' 53, 2001, S. 171–216. PMID 11731026 (Review)</ref><ref name="PMID15040445">F. R. Maxfield und T. E. McGraw: ''Endocytic recycling.'' In: ''[[Nature Reviews Molecular Cell Biology]]'' 5, 2004, S. 121–132. PMID 15040445 (Review)</ref> Die sonst bei der systemischen Gabe von Wirkstoffen zu beobachtenden Effekte der ''[[Multiple Drug Resistance]]'', bei der Transporter, wie beispielsweise [[P-Glykoprotein]] (PGP), die Wirkstoffe wieder aus der Zelle ausschleusen, sind bei der antikörpervermittelten Gabe deutlich reduziert.<ref name="PMID15034547">V. Guillemard und S. H. Uri: ''Prodrug chemotherapeutics bypass p-glycoprotein resistance and kill tumors in vivo with high efficacy and targetdependent selectivity.'' In: ''[[Oncogene]]'' 23, 2004, S. 3613–3621. PMID 15034547</ref><ref name="PMID16424916"/>

Bei der Anbindung des Wirkstoffes an den Antikörper ist es wichtig, dass die chemische Bindung sowohl bei der Lagerung des Wirkstoffes – meist in gepufferter wässriger Lösung – als auch im Serum möglichst stabil ist, damit der Wirkstoff nicht unmittelbar nach der Injektion systemisch freigesetzt wird. Die Freisetzung soll idealerweise nur im Zellinneren oder gegebenenfalls in unmittelbarer Nähe der Krebszellen erfolgen. Als sogenannte ''Linker'' zwischen Antikörper und Wirkstoff werden im Wesentlichen [[Aminosäuresequenz|Peptidsequenzen]],<ref name="PMID12778055">S. O. Doronina u. a.: ''Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy.'' In: ''[[Nature Biotechnology]]'' 21, 2003, S. 778–784. PMID 12778055</ref><ref name="PMID16818506">L. M. Smith u. a.: [http://mct.aacrjournals.org/content/5/6/1474.long ''Potent cytotoxicity of an auristatin-containing antibody-drug conjugate targeting melanoma cells expressing melanotransferrin/p97.''] In: ''[[Molecular Cancer Therapeutics]]'' 5, 2006, S. 1474–1482. PMID 16818506</ref> [[Hydrazone]] und [[Disulfid]]e verwendet. Als Peptidsequenzen werden Strukturen verwendet, die durch [[lysosom]]ale oder [[endosom]]ale Enzyme ([[Proteasen]]) leicht gespalten werden können. Die Hydrazone sind säurelabil und werden durch niedrige pH-Werte (<5,0) geöffnet.<ref name="PMID16444775">R. Haag und F. Kratz: ''Polymer therapeutics: concepts and applications.'' In: ''[[Angewandte Chemie Internationale Edition]]'' 45, 2006, S. 1198–1215. PMID 16444775</ref> Bei den Disulfiden erfolgt die Freisetzung durch Disulfid-Austausch, beispielsweise durch [[Glutathion]], das speziell in Krebszellen in hohen Konzentrationen vorhanden ist.<ref name="PMID15955702">S. Jaracz u. a.: ''Recent advances in tumor-targeting anticancer drug conjugates.'' In: ''[[Bioorganic & Medicinal Chemistry]]'' 13, 2005, S. 5043–5054. PMID 15955702 (Review)</ref> Die Glutathion-Konzentration ist in malignen Zellen über eintausendmal höher als im Plasma.<ref name="PMID17663526">I. Ojima: ''Guided molecular missiles for tumor-targeting chemotherapy - case studies using the second-generation taxoids as warheads.'' In: ''[[Accounts of Chemical Research]]'' 41, 2008, S. 108–119. PMID 17663526 (Review)</ref><ref name="PMID16424916"/> Auf diese Weise können verschiedene Zytostatika, beispielsweise aus den Familien der [[Vincaalkaloide]]<ref name="PMID3495327">D. A. Johnson und B. C. Laguzza: [http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/47/12/3118 ''Antitumor xenograft activity with a conjugate of a Vinca derivative and the squamous carcinoma-reactive monoclonal antibody PF1/D.''] In: ''[[Cancer Research]]'' 47, 1987, S. 3118–3122. PMID 3495327</ref>, der [[Folsäure-Antagonist]]en<ref name="PMID2873883">W. C. Shen u. a.: [http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/46/8/3912 ''Targeting, internalization, and cytotoxicity of methotrexate-monoclonal anti-stage-specific embryonic antigen-1 antibody conjugates in cultured F-9 teratocarcinoma cells.''] In: ''Cancer Research'' 46, 1986, S. 3912–3916. PMID 2873883</ref> oder der [[Anthracycline]]<ref name="PMID3262420">R. O. Dillman u. a.: [http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/48/21/6097 ''Superiority of an acid-labile daunorubicinmonoclonal antibody immunoconjugate compared to free drug.''] In: ''Cancer Research'' 48, 1988, S. 6097–6102. PMID 3262420</ref> an monoklonale Antikörper gebunden und in Tumorzellen freigesetzt werden.<ref name="PMID16424916"/>

Um die Potenz des Konjugates zu erhöhen, wird meist mehr als ein Effektormolekül an den Antikörper gebunden. Die Anbindung am Antikörper erfolgt in den meisten Fällen nicht zielgerichtet, wodurch sich die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eines der Effektormoleküle im Bereich des [[Paratop]]s des Antikörpers bindet und dadurch das Bindungsvermögen des Antikörpers an ein [[Epitop]] verloren geht. Die Anzahl der Effektormoleküle wird daher meist auf unter zehn Einheiten begrenzt. Ein Lösungsansatz dieser Problematik ist die Konjugation von verzweigten oder dendrimeren Effektor-Oligomeren am Antikörper. Dieses Prinzip wird beispielsweise auch bei [[Radioimmunkonjugat]]en angewendet.<ref name="PMID1836151">C. Wängler u. a.: ''Antibody-dendrimer conjugates: the number, not the size of the dendrimers, determines the immunoreactivity.'' In: ''Bioconjug Chem'' 19, 2008, S. 813–820. PMID 1836151</ref><ref name="PMID18065226">C. Wängler u. a.: ''Improved syntheses and applicability of different DOTA building blocks for multiply derivatized scaffolds.'' In: ''[[Bioorganic & Medicinal Chemistry]]'' 16, 2008, S. 2606–2616. PMID 18065226</ref>

== Beispiele ==
Eine Reihe von Chemoimmunkonjugaten befindet sich in der klinischen Prüfung. In vielen Fällen werden hochpotente Zytostatika, wie beispielsweise [[Doxorubicin]], an monoklonale Antikörper gebunden, die bei der systemischen Gabe erhebliche Nebenwirkungen aufweisen. Im Beispiel von Doxorubicin ist dies die [[Kardiomyopathie#Toxisch|Kardiotoxizität]] dieser Verbindung. Andere an Antikörper konjugierte Zytostatika neben den bereits erwähnten Vincaalkaloiden<ref name="PMID7873643">L. D. Apelgren u. a.: ''Chemoimmunoconjugate development for ovarian carcinoma therapy: preclinical studies with vinca alkaloid-monoclonal antibody constructs.'' In: ''Bioconjug Chem'' 4, 1993, S. 121–126. PMID 7873643</ref>, Antifolaten und Anthracyclinen, sind beispielsweise die [[Maytansinoide]].<ref name="PMID16618769">H. K. Erikson: [http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/66/8/4426 ''Antibody-Maytansinoid Conjugates Are Activated in Targeted Cancer Cells by Lysosomal Degradation and Linker-Dependent Intracellular Processing.''] In: ''Cancer Res'' 66, 2006, S. 4426–4433. PMID 16618769</ref><ref name="PMID12525512">A. W. Tolcher u. a.: [http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/21/2/211 ''Cantuzumab Mertansine, a Maytansinoid Immunoconjugate Directed to the CanAg Antigen: A Phase I, Pharmacokinetic, and Biologic Correlative Study.''] In: ''[[Journal of Clinical Oncology]]'' 21, 2003, S. 211–222. PMID 12525512</ref> Auch [[α-Amanitin]], das Hauptgift der [[Wulstlinge|Knollenblätterpilze]], wird als Zytostatikum an Antikörper konjugiert.<ref name="DOI10.1038/scibx.2014.1397">Stephen Parmley: ''Resurrecting a magic bullet.'' In: ''Science-Business eXchange.'' 7, 2014, {{DOI|10.1038/scibx.2014.1397}}.</ref>

An Stelle von Antikörpern können auch Antikörper-Mimetika, wie beispielsweise [[Aptamer]]e, verwendet werden.<ref name="PMID19253922">Y. F. Huang u. a.: ''Molecular assembly of an aptamer-drug conjugate for targeted drug delivery to tumor cells.'' In: ''[[ChemBioChem]]'' 10, 2009, S. 862–868. PMID 19253922</ref>

== Abgrenzung ==
Bei der [[Chemo-Immuntherapie]] wird ein Chemotherapeutikum (wie beispielsweise [[5-Fluoruracil]]) in einem Therapiezyklus zusammen mit einem [[Immuntherapie|Immuntherapeutikum]] (beispielsweise [[Interleukin-2]]) dem Patienten verabreicht. Das Chemotherapeutikum wird dabei auf konventionelle Weise systemisch verabreicht. Zusätzlich erhält der Patient ein Immuntherapeutikum, um möglichst alle Krebszellen abzutöten.

[[Immuntoxin]]e sind im Aufbau den Chemoimmunkonjugaten sehr ähnlich, haben aber statt des Zytostatikums ein [[Toxin]] als Effektor.

== Literatur ==
* R. V. Chari: ''Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs.'' In: ''Acc Chem Res'' 41, 2008, S. 98–107. PMID 17705444 (Review)

== Einzelnachweise ==
<references/>

[[Kategorie:Krebsimmuntherapie]]
[[Kategorie:Antikörper-Wirkstoff-Konjugat| ]]

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