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Tyrosinkinase Src – Wikipedia Zum Inhalt springen

Tyrosinkinase Src

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
(Weitergeleitet von C-Src)
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Andere Namen

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Sekundär- bis Quartärstruktur

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Präkursor

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Isoformen

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Die Tyrosinkinase Src (auch c-Src: zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma) ist ein körpereigenes Protein aus der Familie der Tyrosinkinasen, das im Cytosol der Zelle vorliegt. c-Src ist das Genprodukt des gleichnamigen Protoonkogens SRC, d. h. einer Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Genprodukts und gilt als das bestuntersuchte Protoonkogen überhaupt. c-Src wurde in den 1970er Jahren von J. Michael Bishop, Harold E. Varmus und Mitarbeitern als das zelleigene Homolog des Onkogens v-Src des Rous-Sarkom-Virus entdeckt<ref>Stehelin D., Varmus H.E., Bishop J.M., Vogt P.K. (1976). DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature 260: 170-173.</ref>. Damit lieferten sie wichtige Erkenntnisse über die Entstehung von Krebs durch fehlgeleitete körpereigene Auslöser wofür sie 1989 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielten. c-Src war auch der erste Vertreter der Tyrosinkinasen, der identifiziert werden konnte.

c-Src ist gleichzeitig der Prototyp der Kinasen der Src-Familie zu der auch Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yrk und c-Yes zählen.

Biochemie

Struktur

C-Src ist ein cytosolisches Protein, das mit der Zellmembran assoziiert vorliegt und durch ein Gen auf dem Chromosom 20 Genlocus q12-q13 codiert wird. c-Src besteht aus 4 sogenannten Src-Homologiedomänen (SH1-4). Die SH1-Domäne trägt sowohl die für die Autophosphorylierung und somit für die Funktion von c-Src essenziellen Tyrosingruppen als auch die Kinasefunktion. Die Domänen SH2 und SH3 beinhalten Bindungsstellen für einen im C-Terminus von c-Src enthaltenen Phosphotyrosin-Rest bzw. eine nahe der SH1-Domäne liegende Polyprolinstruktur. SH2 und SH3 sind zusammen mit dem C-Terminus für die Regulation von c-Src verantwortlich. Die SH4-Domäne beinhaltet Myristoylierungsstellen und ist somit für die Verankerung in der Zellmembran verantwortlich. Die erste Sequenz von src wurde 1980 von Armin P. Czernilofsky et al. veröffentlicht<ref>Nature Vol 287, pp 198-203, 1980</ref> und die Tyrosin Phosphorylierungsstellen von v-src und c-src wurden 1981 von J.E. Smart und A. P. Czernilofsky et al. bestimmt<ref>Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 78, pp 6013-6017, 1981)</ref>.

Aktivierung und Regulierung

Die Aktivität von c-Src wird hauptsächlich durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung eines Tyrosinrests im C-Terminus (Y530) reguliert. Phosphorylierung dieses Tyrosinrests führt zu einer Anbindung der SH2-Domäne an den C-Terminus und sekundär zu einer Anbindung von SH3 an die Kinase-tragende SH1-Domäne. Durch die Anbindung von SH3 an SH1 wird die Kinasefunktion gehemmt, womit c-Src in einem inaktiven Zustand vorliegt. Da der viralen v-Src der C-Terminus einschließlich des für die Inaktivierung essenziellen Tyrosinrests fehlt, liegt diese in einem daueraktiven (konstitutiv-aktiv) Zustand vor.

Die Proteinkinasen CSK und CHK führen über eine Phosphorylierung des C-terminalen Tyrosins zu einer Inaktivierung von c-Src. Dem gegenüber können Protein-Tyrosinphosphatasen c-Src über eine Dephosphorylierung dieser Tyrosingruppe aktivieren. Zusätzlich kann c-Src unabhängig vom Phosphorylierungszustand durch kompetitive Anbindung von Interaktionspartnern, wie z. B. Fak und Cas, an die Phosphotyrosin-Bindungsstelle der SH2-Domäne oder die Polyprolin-Bindungsstelle der SH3-Domäne aktiviert werden. Über diesen Mechanismus können auch aktivierte Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Src aktivieren.

Funktion

C-Src ist eine Proteinkinase, die zahlreiche weitere Proteine aktivieren kann. Zu den Substraten von c-Src zählen insbesondere Fokale Adhäsionsproteine, Adaptorproteine und Transkriptionsfaktoren.<ref>Brown M.T., Cooper J.A. (1996). Regulation, substrates and functions of src. Biochim. Biophys. Acta 1287:121-149.</ref><ref>Courtneidge S.A. (2003). Isolation of novel Src substrates. Biochem. Soc. Trans. 31:25-28.</ref> Da wichtige Signalmoleküle, wie z. B. Fak, Cas, Fish, Cortactin, p120 Catenin, RhoGAP, RRAS, JNK und STAT3, mittelbar oder unmittelbar durch c-Src aktiviert werden, nimmt c-Src eine Schlüsselrolle in der intrazellulären Signaltransduktion ein.

Src-Inhibitor

Src-Inhibitoren werden bei der Therapie von Tumoren verwendet.

Literatur

  • G. S. Martin: The hunting of the Src. In: Nature reviews. Molecular cell biology Band 2, Nummer 6, Juni 2001, S. 467–475. {{#invoke:Vorlage:Handle|f|scheme=doi|class=plainlinks|parProblem=Problem|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:DOI|errClasses=error editoronly|errHide=1|errNS=0 4 10 100}}. PMID 11389470. (Review).
  • A. Aleshin, R. S. Finn: SRC: a century of science brought to the clinic. In: Neoplasia. Band 12, Nummer 8, August 2010, S. 599–607, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1476-5586|0}}{{#ifeq:1|0|[!]

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}}. PMID 20689754. }} PMC 2915404 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).

  • N. A. Chatzizacharias, G. P. Kouraklis, C. T. Giaginis, S. E. Theocharis: Clinical significance of Src expression and activity in human neoplasia. In: Histology and histopathology. Band 27, Nummer 6, Juni 2012, S. 677–692, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1699-5848|0}}{{#ifeq:1|0|[!]

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}}. PMID 22473690.

Einzelnachweise

<references/>

Weblinks

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