Ephrinrezeptoren
Ephrinrezeptoren (engl. {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}, Eph) sind Rezeptoren, die durch Bindung von Ephrinen aktiviert werden. Sie bilden die größte bekannte Unterfamilie der Rezeptortyrosinkinasen (RTK). Sowohl Ephrinrezeptoren als auch ihre Liganden sind Membranproteine, die zur Aktivierung einen direkten Kontakt zwischen Zellen erfordern. Eine Ephrin-abhängige Signaltransduktion wird in Bezug auf die Embryogenese, die Polarisierung der Wachstumsrichtung von Axonen,<ref>N. Rohani, L. Canty, O. Luu, F. Fagotto, R. Winklbauer: EphrinB/EphB signaling controls embryonic germ layer separation by contact-induced cell detachment. In: PLoS Biol. Band 9(3), 2011, S. e1000597. PMID 21390298; }} PMC 3046958 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref> Zellmigration und -segmentierung untersucht.<ref>A. Davy, P. Soriano: Ephrin signaling in vivo: look both ways. In: Dev Dyn. Band 232(1), 2005, S. 1–10. PMID 15580616.</ref> Weiterhin wurde ein Einfluss bei verschiedenen Prozessen in Erwachsenen, z. B. bei der Langzeitpotenzierung,<ref name="Kullander">K. Kullander, R. Klein: Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. In: Nat Rev Mol Cell Biol. Band 3(7), 2002, S. 475–486. PMID 12094214.</ref> der Angiogenese,<ref>S. Kuijper, C. J. Turner, R. H. Adams: Regulation of angiogenesis by Eph-ephrin interactions. In: Trends Cardiovasc Med. Band 17(5), 2007, S. 145–151. PMID 17574121.</ref> der Differenzierung von Stammzellen und bei Krebs festgestellt.<ref>M. Genander, J. Frisén: Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer. In: Curr Opin Cell Biol. Band 22(5), 2010, S. 611–616. PMID 20810264.</ref>
Ephrinrezeptor-Subklassen
Ephrinrezeptoren werden in zwei Subklassen unterteilt, EphA und EphB (Gene EPHA and EPHB), basierend auf ihrer Bindungsaffinität bezüglich Glykosylphosphatidylinositol-verankerten Ephrin-A-Liganden oder den transmembranen Ephrin-B-Liganden.<ref>Unified nomenclature for Eph family receptors and their ligands, the ephrins. Eph Nomenclature Committee. In: Cell. Band 90(3), 1997, S. 403–404. PMID 9267020.</ref> Unter den sechzehn in Tieren entdeckten Ephrinrezeptoren haben Menschen nur neun EphA (EphA1-8 und EphA10) und fünf EphB (EphB1-4 und EphB6).<ref name="Kullander" /><ref>M. E. Pitulescu, R. H. Adams: Eph/ephrin molecules--a hub for signaling and endocytosis. In: Genes Dev. Band 24(22), 2010, S. 2480–2492. PMID 21078817; }} PMC 2975924 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref> Ephrine binden spezifisch innerhalb ihrer Subklasse.<ref>E. B. Pasquale: The Eph family of receptors. In: Curr Opin Cell Biol. Band 9(5), 1997, S. 608–615. PMID 9330863.</ref> Ausnahmen bilden die Bindung von Ephrin-B3 an Eph-A4 und die Bindung von Ephrin-A5 an Eph-B2.<ref>J. P. Himanen, M. J. Chumley, M. Lackmann, C. Li, W. A. Barton, P. D. Jeffrey, C. Vearing, D. Geleick, D. A. Feldheim, A. W. Boyd, M. Henkemeyer, D. B. Nikolov: Repelling class discrimination: ephrin-A5 binds to and activates EphB2 receptor signaling. In: Nat Neurosci. Band 7(5), 2004, S. 501–509. PMID 15107857.</ref> Die Bindungen innerhalb der Subklasse A ist meistens spezifischer als bei der Subklasse B, was darauf zurückgeführt wird, dass die Bindung bei Subklasse A nach einem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit weniger Konformationsänderungen erfolgt als bei der Subklasse B mit einem {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}.<ref name="Himanen">J. P. Himanen: Ectodomain structures of Eph receptors. In: Semin Cell Dev Biol. Band 23(1), 2012, S. 35–42. PMID 22044883.</ref>
Folgende 16 Ephrinrezeptoren wurden in Tieren gefunden: EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10* EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6
Aktivierung
Die extrazelluläre Domäne des Ephrinrezeptors besteht aus einer konservierten globulären Ephrinbindungsdomäne, einer Cystein-reichen Region und zwei Fibronectin-Typ-3-Domänen. Der cytoplasmatische Anteil besteht aus einer membranangrenzenden Kinasedomäne mit zwei Tyrosinen, ein {{#invoke:Vorlage:lang|flat}} (SAM) und ein PDZ-Domäne-bindendes Motiv.<ref name="Kullander" /><ref name="Himanen" /> Nach der Bindung eines Liganden werden am Ephrinrezeptor Tyrosine und Serine phosphoryliert,<ref>M. S. Kalo, E. B. Pasquale: Multiple in vivo tyrosine phosphorylation sites in EphB receptors. In: Biochemistry. Band 38(43), 1999, S. 14396–1408. PMID 10572014.</ref> wodurch die Tyrosinkinasefunktion aktiviert wird.<ref>A. C. McClelland, M. Hruska, A. J. Coenen, M. Henkemeyer, M. B. Dalva: Trans-synaptic EphB2-ephrin-B3 interaction regulates excitatory synapse density by inhibition of postsynaptic MAPK signaling. In: Proc Natl Acad Sci USA. Band 107(19), 2010, S. 8830–8835. PMID 20410461; }} PMC 2889310 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref>
Im Gegensatz zu den meisten anderen Rezeptortyrosinkinasen besitzen Ephrinrezeptoren die einzigartige Eigenschaft, eine Signaltransduktion in beiden beteiligten Zellen auszulösen.<ref>I. O. Daar: Non-SH2/PDZ reverse signaling by ephrins. In: Semin Cell Dev Biol. Band 23(1), 2012, S. 65–74. PMID 22040914. }} PMC 3288889 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref> Vermutlich ist dies ein Grund für die unterschiedlichen ausgelösten Effekte nach einer Aktivierung der Ephrinrezeptoren, z. B. auf das Überleben von Wachstumskegeln,<ref>T. Marquardt, R. Shirasaki, S. Ghosh, S. E. Andrews, N. Carter, T. Hunter, S. L. Pfaff: Coexpressed EphA receptors and ephrin-A ligands mediate opposing actions on growth cone navigation from distinct membrane domains. In: Cell. Band 121(1), 2005, S. 127–139. PMID 15820684.</ref> oder die Trennung von Ephrin- und Ephrinrezeptor-exprimierenden Zellen.<ref>C. Jørgensen, A. Sherman, G. I. Chen, A. Pasculescu, A. Poliakov, M. Hsiung, B. Larsen, D. G. Wilkinson, R. Linding, T. Pawson: Cell-specific information processing in segregating populations of Eph receptor ephrin-expressing cells. In: Science. Band 326(5959), 2009, S. 1502–1509. PMID 20007894.</ref>
Geschichte
Ephrinrezeptoren wurden erstmals 1987 auf der Suche nach RTK mit einem Bezug zu Krebs in der Zelllinie {{#invoke:Vorlage:lang|flat}} identifiziert.<ref name="Murai">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="Flanagan">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Nachdem gezeigt werden konnte, dass fast alle Ephrinrezeptoren in unterschiedlichen Entwicklungsstadien sowie räumlich begrenzt auftreten, wurden Ephrinrezeptoren als hauptsächliche Rezeptoren der Zellsteuerung während der Entwicklung von Wirbellosen und Wirbeltieren bekannt.<ref name="Boyd">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Einzelnachweise
<references />