Lymphotoxin-α
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| Bändermodell des LTA:TNF-Rezeptor-Komplexes (Monomer) nach PDB 1TNR | |||||||||||||
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Vorhandene Strukturdaten: 1tnr }} | |||||||||||||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins
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| Masse/Länge Primärstruktur | 171 Aminosäuren
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| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homo-/Heterotrimer (3LTA, 2LTA+LTB, LTA+2LTB)
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| Kofaktor |
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||
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Lymphotoxin-α (kurz LTA, alternativ auch Tumornekrosefaktor-β, kurz TNFB, oder ganz wissenschaftlich Tumor necrosis factor ligand superfamily member 1, kurz TNFSF1) ist ein Immunsignalprotein (ein Zytokin), das beim Menschen vom LTA-Gen kodiert wird.<ref name=":5">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name=":6">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> LT-α wird hauptsächlich von aktivierten Lymphozyten, insbesondere bei bestimmten T-Zell- und B-Zell-Untergruppen produziert. LT-α hat eine Vielzahl von wichtigen Funktionen in der Immunregulation. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der TNF-Superfamilie kommt LT-α in löslicher Form nur als Homotrimer vor. An der Zelloberfläche kommt es nur als Heterotrimer mit dem membranverankerten Protein LTβ vor.<ref name=":0">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
LT-α hat einen erheblichen Einfluss auf die Aufrechterhaltung des Immunsystems, einschließlich der Entwicklung sekundärer lymphatischer Organe.<ref name=":1">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name=":2">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Das Fehlen von LT-α führt zu einer Störung der Lymphknoten Entwicklung, verhindert die Entwicklung von Peyer-Plaques und führt zu einer Desorganisation der Milz.<ref name=":3">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Als Signalmolekül ist LT-α an der Regulierung des Überlebens, der Proliferation, der Differenzierung und der Apoptose von Zellen beteiligt.<ref name=":4">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Zum einem spielt LT-α eine wichtige Rolle bei der Regulation des angeborenen Immunsystems zum anderen konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit von LT-α Tumorwachstum vermindern und Krebszelllinien zerstören kann.[8] Im Gegensatz dazu kann eine unregulierte Expression von LT-α zu einem ständig aktiven Signalweg führen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Entstehung von Tumoren führt.<ref name=":4" /> Je nach Kontext kann LT-α also entweder das Wachstum von Krebszellen verhindern oder die Entwicklung von Tumoren begünstigen. Darüber hinaus hängen die Wirkungen von LT-α von der Art des Organs, auf das es einwirkt, der Art der Krebszellen, der zellulären Umgebung, dem Geschlecht und dem Zeitpunkt der Wirkung während einer Immunantwort ab.<ref name=":1" /><ref name=":2" />
Gen
Das menschliche Gen, das für LT-α kodiert, wurde 1985 kloniert.<ref name=":3" /> Das Gen für LT-α befindet sich auf Chromosom 6.<ref name=":4" />
Struktur
LT-α ist ein glykosyliertes Polypeptid mit einer Molekülmasse von 25 kDa und besteht aus 171 Aminosäureresten. Darüber hinaus ist menschliches LT-α zu 72 % identisch mit Maus-LT-α in der Primärsequenz des Proteins.<ref name=":8">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
LT-α kann als lösliches homotrimer vorkommen. LT-α kann auch Heterotrimere mit Lymphotoxin-beta bilden. Die Wechselwirkung zwischen LT-α und LT-β führt zur Bildung eines membrangebundenen Komplexes (LT-α1-β2).<ref name=":0" />
Funktion
Lymphotoxin alpha, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Superfamilie, ist ein von Lymphozyten produziertes Zytokin. Es kommt als lösliches Homotrimer (LT-α3) und als membrangebundenes Heterotrimer (LT-α1-β2) mit LT-β vor. Lösliches LT-α3 bindet an TNFR1 und TNFR2 und kann in empfindlichen Zielzellen Apoptose oder Wachstumsstillstand induzieren, zur Antitumor- und antiviralen Zytotoxizität beitragen und die Produktion von inflammatorischen Zytokinen über NF-κB-Signale fördern.<ref name=":9">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Membran-LT-α1-β2 signalisiert über LT-β-Rezeptoren und ist entscheidend für die lymphoide Organogenese, die Aufrechterhaltung sekundärer lymphatischer Gewebe (Lymphknoten, Peyer-Plaques) und die Bildung tertiärer lymphatischer Strukturen bei chronischen Entzündungen.<ref name=":6" /> Das Fehlen von LT-β auf der Oberfläche von Lymphozytenzellen verringert die Fähigkeit von LT-α, LT-α1-β2 zu bilden, wodurch seine Wirksamkeit als Zytokin abnimmt.<ref name=":1" /><ref name=":2" />
Antikarzinogene Eigenschaften
Die Aktivierung von LT-β-Rezeptoren kann den Zelltod von Krebszellen induzieren und das Tumorwachstum unterdrücken.<ref name=":7">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Der Prozess des Zelltods wird durch die Anwesenheit von IFN-γ vermittelt und kann apoptotische oder nekrotische Wege beinhalten.<ref name=":7" /> Es zeigt sich, dass LT-β-Rezeptoren die Hochregulation von Adhäsionsmolekülen erleichtern und Lymphozyten zu Tumorzellen rekrutieren, um das Tumorwachstum zu bekämpfen.<ref name=":5" /><ref name=":4" /> Mit anderen Worten: LT-α-Wechselwirkungen mit LT-β-Rezeptoren können die Antitumorwirkung durch direkte Zerstörung von Tumorzellen verstärken.
Prokarzinogene Eigenschaften
Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die durch LT-α vermittelte Signalübertragung zur Entstehung von Krebs beiträgt.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":8" /><ref name=":9" /> Wie bereits erwähnt, kann die LT-α-Signalübertragung Entzündungsreaktionen fördern, aber eine anhaltende Entzündung kann zu schweren Zellschäden führen und das Risiko für bestimmte Krankheiten, darunter Krebs, erhöhen.<ref name=":9" /> Daher können Mutationen in regulatorischen Faktoren der LT-α-Signalwege Störungen der Zellsignalübertragung begünstigen und die Entstehung von Krebszelllinien fördern. Eine dieser Mutationen ist die konstante Bindung des LT-α1-β2-Komplexes an LT-β-Rezeptoren, was zu einer konstanten Aktivierung des alternativen NF-κB-Signalwegs führt.<ref name=":4" /><ref name=":8" /> Das Vorhandensein eines konstitutiv aktiven NF-κB-Signalwegs manifestiert sich bei multiplem Myelom und anderen Krebserkrankungen.<ref name=":4" /> Die Entfernung von LT-β-Rezeptoren hemmt nachweislich das Tumorwachstum und verringert die Angiogenese.<ref name=":8" /> Somit veranschaulichen Lymphotoxin und seine nachgeschaltete Signalübertragung über den NF-κB-Signalweg den Einfluss des Zytokins auf die Tumorentwicklung und Metastasierung.
Nomenklatur
LT-alpha wurde 1968 von Granger und seiner Forschungsgruppe entdeckt und war zunächst als Lymphotoxin bekannt.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Im Laufe der Jahre wurde sein Name in Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β) geändert.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Die spätere Entdeckung von LT-β und LT-α1-β2-Komplex führte zur Abschaffung von TNF-β und zur Unterteilung von LT in zwei Klassen: LT-α und LT-β.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Einzelnachweise
<references/>
Weblinks
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