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Sirtuine

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(Weitergeleitet von Sirtuin)

Sirtuine, auch Sir2-like Proteine, sind eine Familie multifunktionaler Enzyme aus der Gruppe der Histon-Deacetylasen (HDAC, EC 3.5.1.98). Sie kommen hoch konserviert in allen Lebewesen wie Bakterien, Hefen, Würmer, Insekten, Säugetiere einschließlich Menschen sowie in Viren vor. Während die meisten einfachen Organismen – wie Bakterien – nur eines oder wenige Sirtuine besitzen, haben Hefen vier und der Mensch sieben verschiedene dieser Enzyme.<ref name="roempp">Eintrag zu Sirtuine. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum{{#if: {{#invoke:Wikidata|pageId}}||{{#ifeq: 0 | 0 | }} }}</ref>

Der Name Sirtuin leitet sich vom Gen Sir2 (silent mating type information regulation 2) aus Hefe ab, das für die zelluläre Regulation verantwortlich ist.

Die Histon-Deacetylasen der Klasse III wirken auf acetylierte Lysinreste in Proteinsubstraten wie z. B. Histonproteinen ein und deacetylieren diese über einen NAD+-abhängigen Mechanismus.<ref>Bernd Kleine-Gunk: Resveratrol. Schlüssel für ein langes Leben?. In: Pharmazeutische Zeitung. 29/2007.</ref> Neuere Untersuchungen zeigten jedoch, dass sie auch andere Acylreste wie Myristoyl und Palmitoyl entfernen können und deshalb als Deacylasen bezeichnet werden sollten<ref>Poonam Bheda, Hui Jing, Cynthia Wolberger, Hening Lin: The Substrate Specificity of Sirtuins. In: Annual Review of Biochemistry. 85, 2016, S. 405, {{#invoke:Vorlage:Handle|f|scheme=doi|class=plainlinks|parProblem=Problem|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:DOI|errClasses=error editoronly|errHide=1|errNS=0 4 10 100}}.</ref>. Des Weiteren ist für humane Sirtuine – mit Ausnahme von Sirt4 – ein zweiter Katalysemechanismus beschrieben worden, die ADP-Ribosylierung (EC 2.4.2.31).<ref>R. A. Frye: Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins. In: Biochem. Biophys. Res. Commun. Band 273, 2000, S. 793–798. PMID 10873683.</ref> Dieser wird für die Regulierung von Alterungsvorgängen, Transkription, Apoptose und Stressresistenz verantwortlich gemacht.<ref>Eva Bober: Können Sirtuine den Alterungsprozessen entgegenwirken? Forschungsbericht 2008, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung.</ref>

Sirtuin-Arten

Sirtuine werden nach ihrer Aminosäuresequenz klassifiziert. Folgende Sirtuine sind bekannt:

Art Name beim Menschen Name in Hefen Name bei Mäusen
Ia Sirt1 (Gen: SIRT1) Sir2 oder Sir2p, Hst1 oder Hst1p Sir2-beta
Ib Sirt2, Sirt3 Hst2 oder Hst2p Sir2l2, Sir2l3
Ic Hst3 oder Hst3p, Hst4 oder Hst4p
II Sirt4 SIRT4
III Sirt5 SIRT5
IVa Sirt6<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> SIRT6
IVb Sirt7 SIRT7
U< Entdeckt in Gram-positiven Bakterien

Sirtuin-Substrate

Deacetylierung der klassischen Substrate der Sirtuine, der Lysin-Enden der Histone, führt bei diesen zu einer Veränderung der Basizität des Stickstoffs im Lysinrest. Mit einem freien Amin am Ende der aus dem Histon herausragenden Stickstoff-Termini kondensiert die darum gewundene DNA stärker an den Proteinkomplex, so dass die Transkription durch andere Enzyme gestört oder verhindert wird. Hieraus resultiert ein Gen-Silencing des entsprechenden Genabschnitts, das sich in einer verringerten Expression der in diesem Lokus codierten Gene äußert. Andere wichtige Substrate, deren Aktivität durch Deacetylierung oder ADP-Ribosylierung moduliert werden können, sind in der Tabelle dargestellt:

Sirtuin Bekannte Substrate Biologische Funktion Mechanismus Referenzen
Sirt1 AceCS1, Atg5, Atg7, Atg8, BCL6, B-Catenin, FOXO1, FOXO3a, FOXO4, HES-1, HEY-1, HIC-1, Histon H1 (K26), Histon H3 (K9, K14), Histon H4 (K16), H2A.z, HIV Tat Protein, Ku70, LXR, MEF MyoD, NF-κB, p300/CBP, p53, p73, PCAF, PGC-1α, Rb, TAFi68 zellulärer Metabolismus, Erhöhung der Insulinantwort, Glukosehomöostase, Neuroprotektion, antiinflammatorisch, kardioprotektiv, kontextabhängige Rolle bei der Tumorentstehung, stimuliert HIV-Transkription, antioxidativ, Zellprotektion und Zellalterung ADP-Ribosyltransferase, Deacylase <ref>H. Vaziri, S. K. Dessain, E. Ng Eaton, S. I. Imai, R. A. Frye, T. K. Pandita, L. Guarente, R. A. Weinberg: hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. In: Cell. 107, 2001, S. 149–159.</ref><ref>J. Luo, A. Y. Nikolaev, S. Imai, D. Chen, F. Su, A. Shiloh, L. Guarente, W. Gu: Negative control of p53 by Sir2alpha promotes cell survival under stress. In: Cell. 107, 2001, S. 137–148.</ref><ref>S. Nemoto, M. M. Fergusson, T. 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Sirt2 α-Tubulin, FOXO1, FOXO3a, Histon H3 (K14), Histon H4 (K16), p53 Mitosecheckpoint, Mitosestop im Zellzyklus, Tumorsuppressor (Gliome), Adipocytendifferenzierung, Regulierung von zellulärem Stress, Inhibition von Zelladhäsion, -migration, Axonwachstum ADP-Ribosyltransferase, Deacylase <ref>B. J. North, B. L. Marshall, M. T. Borra, J. M. Denu, E. Verdin: The human Sir2 ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin deacetylase. In: Mol Cell. 11, 2003, S. 437–444.</ref><ref>E. Jing, S. Gesta, C. R. Kahn: SIRT2 regulates adipocyte differentiation through FoxO1 acetylation/deacetylation. In: Cell Metab. 6, 2007, S. 105–114.</ref><ref>F. Wang, M. Nguyen, F. X. Qin, Q. Tong: SIRT2 deacetylates FOXO3a in response to oxidative stress and caloric restriction. In: Aging Cell. 6, 2007, S. 505–514.</ref><ref>Y. H. Jin, Y. J. Kim, D. W. Kim, K. H. Baek, B. Y. Kang, C. Y. Yeo, K. Y. Lee: Sirt2 interacts with 14-3-3 beta/gamma and down-regulates the activity of p53. In: Biochem Biophys Res Commun. 368, 2008, S. 690–695.</ref><ref>A. Vaquero, R. Sternglanz, D. Reinberg: NAD+-dependent deacetylation of H4 lysine 16 by class III HDACs. In: Oncogene. 26, 2007, S. 5505–5520.</ref><ref>B. J. North, B. L. Marshall, M. T. Borra, J. M. Denu, E. Verdin: The human Sir2 ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin deacetylase. In: Mol Cell. 11, 2003, S. 437–444.</ref>
Sirt3 AceCS2, Glutamat-Dehydrogenase, Isocitratdehydrogenase 2, Histon H4 (K16) Mitochondriale NAD+-Verwertung, Thermogenese, zellulärer Metabolismus, Apoptose, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacylase <ref>B. Schwer, J. Bunkenborg, R. O. Verdin, J. S. Andersen, E. Verdin: Reversible lysine acetylation controls the activity of the mitochondrial enzyme acetyl-CoA synthetase 2. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 2006, S. 10224–10229.</ref><ref>C. Schlicker, M. Gertz, P. Papatheodorou, B. Kachholz, C. F. Becker, C. Steegborn: Substrates and regulation mechanisms for the human mitochondrial sirtuins Sirt3 and Sirt5. In: J Mol Biol. 382, 2008, S. 790–801.</ref>
Sirt4 Glutamat-Dehydrogenase Mitochondriale NAD+-Verwertung, Regulation der Insulinsekretion ADP-Ribosyltransferase <ref>N. Ahuja, B. Schwer, S. Carobbio, D. Waltregny, B. J. North, V. Castronovo, P. Maechler, E. Verdin: Regulation of insulin secretion by SIRT4, a mitochondrial ADP-ribosyltransferase. In: J Biol Chem. 282, 2007, S. 33583–33592.</ref><ref>M. C. Haigis, R. Mostoslavsky, K. M. Haigis, K. Fahie, D. C. Christodoulou, A. J. Murphy, D. M. Valenzuela, G. D. Yancopoulos, M. Karow, G. Blander, C. Wolberger, T. A. Prolla, R. Weindruch, F. W. Alt, L. Guarente: SIRT4 inhibits glutamate dehydrogenase and opposes the effects of calorie restriction in pancreatic beta cells. In: Cell. 126, 2006, S. 941–954.</ref>
Sirt5 Cytochrom c, CPS1, UOX Regulierung der Glykolyse Deacylase f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Sirt6 Histon H3 (K9, K18, K56), CtIP, NPM1, PKM2, GCN5, TNFα, PARP1, KAP1 Zellulärer Metabolismus, Erhalt der Telomere, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacylase f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Sirt7 p53, NPM1, Histon H3, PAF53 Aktivierung RNA-Polymerase I, kardiale Stressresistenz, Zellprotektion/-alterung Deacetylase <ref>O. Vakhrusheva, C. Smolka, P. Gajawada, S. Kostin, T. Boettger, T. Kubin, T. Braun, E. Bober: Sirt7 increases stress resistance of cardiomyocytes and prevents apoptosis and inflammatory cardiomyopathy in mice. In: Circ Res. 102, 2008, S. 703–710.</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>

Bedeutung

Aufgrund ihrer Fähigkeit, zahlreiche Enzyme und Proteine zu modifizieren, die eine Schlüsselrolle bei verschiedenen Krankheiten spielen, sind Sirtuine in den letzten Jahren immer stärker in den Fokus der Forschung gerückt. Vor allem die Tatsache, dass zahlreiche Zielproteine auch bei pathologischen Mechanismen entarteter Zellen (Krebs) eine Rolle spielen, lässt die Hoffnung auf neue Therapieoptionen bei bestimmten Krebsarten aufkommen. Auch Enzyme, die eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson, Diabetes mellitus und Adipositas spielen, finden sich unter den Substraten von Sirtuinen. Ihr Einfluss auf die Zellalterung könnte ein besseres Verständnis von Alterungsprozessen in menschlichen Zellen liefern.

Kritische Betrachtung

Sirtuine werden aufgrund ihrer lebensverlängernden Wirkung auf Mikroorganismen in der Presse immer wieder als sogenannte „Anti-Aging-Enzyme“ bezeichnet. Diese Wirkungen einer gesteigerten Sirt1-Aktivität konnten in Experimenten mit Hefen gezeigt<ref>D. W. Lamming, M. Latorre-Esteves, O. Medvedik, S. N. Wong, F. A. Tsang, C. Wang, S. J. Lin, D. A. Sinclair: HST2 mediates SIR2-independent life-span extension by calorie restriction. In: Science. 309, 2005, S. 1861–1864.</ref><ref>S. J. Lin, P. A. Defossez, L. Guarente: Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae. In: Science. 289, 2000, S. 2126–2128.</ref> und die Ergebnisse an anderen Modellorganismen durch Versuche mit dem Sirtuin-Aktivator Resveratrol bestätigt werden.<ref>J. G. Wood, B. Rogina, S. Lavu, K. Howitz, S. L. Helfand, M. Tatar, D. Sinclair: Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. In: Nature. 430, 2004, S. 686–689.</ref><ref>D. R. Valenzano, E. Terzibasi, T. Genade, A. Cattaneo, L. Domenici, A. Cellerino: Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. In: Curr Biol. 16, 2006, S. 296–300.</ref> Allerdings können diese Studien nicht einfach auf den Menschen übertragen werden, da die Verlängerung der Lebensdauer der Mikroorganismen im Wesentlichen auf einer Kalorienrestriktion beruht. Experimente an Mäusen konnten keine Lebensverlängerung zeigen, wobei aber altersbedingte degenerative Erkrankungen signifikant hinausgezögert werden konnten.<ref>K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis, L. Peshkin, N. L. Price, N. Labinskyy, W. R. Swindell, D. Kamara, R. K. Minor, E. Perez, H. A. Jamieson, Y. Zhang, S. R. Dunn, K. Sharma, N. Pleshko, L. A. Woollett, A. Csiszar, Y. Ikeno, D. Le Couteur, P. J. Elliott, K. G. Becker, P. Navas, D. K. Ingram, N. S. Wolf, Z. Ungvari, D. A. Sinclair, R. de Cabo: Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. In: Cell Metab. 8, 2008, S. 157–168.</ref>

Einzelnachweise

<references responsive/>

Literatur

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Siehe auch

Weblinks

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             | {{#if:  || }}Vorlage:Webarchiv/Wartung/Parameter{{#invoke:TemplUtl|failure| Fehler bei Vorlage:Webarchiv: Der Wert des Parameter 'archiv-datum' ist ungültig oder hat ein ungültiges Format.|1}}
          |  }} 
         | {{#if:  || }}Vorlage:Webarchiv/Wartung/Parameter{{#invoke:TemplUtl|failure| Fehler bei Vorlage:Webarchiv: Der Pflichtparameter 'archiv-datum' wurde nicht angegeben.|1}}
      }}
    | {{#if: 
         | {{#if:  || }}Vorlage:Webarchiv/Wartung/Parameter{{#invoke:TemplUtl|failure| Fehler bei Vorlage:Webarchiv: Der Parameter 'archiv-datum' ist nur in Verbindung mit 'archiv-url' angebbar.|1}}
      }}
  }}{{#if:{{#invoke:URLutil|isHostPathResource|http://www.thunemann.de/daten/fs_ppt.pdf}}
    || {{#if:  || }}
  }}{{#if: Lebensverlängerung, eine neue Funktion von NAD. (PDF-Datei; 5,03 MB)
    | {{#if: {{#invoke:WLink|isBracketedLink|Lebensverlängerung, eine neue Funktion von NAD. (PDF-Datei; 5,03 MB)}}
        | {{#if:  || }}
      }}
    | {{#if:  || }}Vorlage:Webarchiv/Wartung/Linktext_fehlt
  }}{{#switch: 
    |addlarchives|addlpages= {{#if:  || }}{{#if: 1 |Vorlage:Webarchiv/Wartung/Parameter}}{{#invoke:TemplUtl|failure| Fehler bei Vorlage:Webarchiv: enWP-Wert im Parameter 'format'.|1}}
  }}{{#ifeq: {{#invoke:Str|find|http://www.thunemann.de/daten/fs_ppt.pdf%7Carchiv}} |-1
    || {{#ifeq: {{#invoke:Str|find|{{#invoke:Str|cropleft|http://www.thunemann.de/daten/fs_ppt.pdf%7C4}}%7Chttp}} |-1
         || {{#switch: {{#invoke:Webarchiv|getdomain|http://www.thunemann.de/daten/fs_ppt.pdf }}
              | abendblatt.de | daserste.ndr.de | inarchive.com | webcitation.org = 
              | #default = {{#if:  || }}{{#if: 1 |Vorlage:Webarchiv/Wartung/URL}}{{#invoke:TemplUtl|failure| Fehler bei Vorlage:Webarchiv: Archiv-URL im Parameter 'url' anstatt URL der Originalquelle. Entferne den vor der Original-URL stehenden Mementobestandteil und setze den Archivierungszeitstempel in den Parameter 'wayback', 'webciteID', 'archive.today' oder 'archive-is' ein, sofern nicht bereits befüllt.|1}}
            }} 
       }}
  }}
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