Quelltext der Seite Graft-versus-Host-Reaktion

{{Infobox ICD
| BREITE = 
| 01-CODE = T86.01
| 01-BEZEICHNUNG = Akute Graft-versus-host-Krankheit, Grad I und II
| 02-CODE = T86.02
| 02-BEZEICHNUNG = Akute Graft-versus-host-Krankheit, Grad III und IV
| 03-CODE = T86.03
| 03-BEZEICHNUNG = Chronische Graft-versus-host-Krankheit, begrenzte Form
| 04-CODE = T86.04
| 04-BEZEICHNUNG = Chronische Graft-versus-host-Krankheit, ausgeprägte Form
| 05-CODE = T86.09
| 05-BEZEICHNUNG = Graft-versus-host-Krankheit, nicht näher bezeichnet
}}

Unter der '''Graft-versus-Host-Reaktion''' (GvHR; deutsch: ''[[Transplantat]]-gegen-[[Wirt (Medizin)|Wirt]]-Reaktion''; englisch: ''graft-versus-host disease'' (GvHD)) versteht man eine [[Immunreaktion|immunologische Reaktion]], die in der Folge einer [[Allotransplantation|allogenen]] Knochenmark- oder [[Stammzelltransplantation]] auftreten kann.<ref>D. A. Jacobsohn, G. B. Vogelsang: ''Acute graft versus host disease.'' In: ''Orphanet J Rare Dis.'', 4. September 2007, Band 2, S. 35. PMID 17784964, {{PMC|2018687}}</ref> Bei der GvHR reagieren vor allem die im Transplantat enthaltenen [[T-Lymphozyten]] eines Spenders gegen den Empfängerorganismus. Am häufigsten äußern sich Symptome der GvHR an der [[Haut]], der [[Leber]], am [[Darm]] und am [[Auge]]. Die GvHR wird dabei nach Ausprägung und Anzahl der befallenen Organe in vier Schweregrade eingeteilt.<ref>{{Literatur |Autor=R. Martino, P. Romero et al. |Titel=Comparison of the classic Glucksberg criteria and the IBMTR Severity Index for grading acute graft-versus-host disease following HLA-identical sibling stem cell transplantation. International Bone Marrow Transplant Registry |Sammelwerk=[[Bone Marrow Transplant]] |Band=24 |Nummer=3 |Datum=1999 |Seiten=283–287 |PMID=10455367}}</ref>

== Pathogenese ==
Viele Mechanismen und Erklärungen zu der Entstehung der GvHR wurden durch präklinische Tierversuchsmodelle gewonnen<ref name="Shlomchik">{{Literatur |Autor=Warren D. Shlomchik |Titel=Graft-versus-host disease |Sammelwerk=Nature Reviews Immunology |Band=7 |Nummer=5 |Datum=2007-05 |ISSN=1474-1733 |Seiten=340–352 |Online=http://www.nature.com/articles/nri2000 |Abruf=2018-04-29 |DOI=10.1038/nri2000}}</ref>. Um eine [[Stammzelltransplantation]] durchführen zu können, müssen [[Hämatopoetische Stammzelle|hämatopoetische Stammzellen]] aus dem [[Knochenmark]] und [[T-Lymphozyt|T-Zellen]] [[Konditionierung (HSZT)|konditioniert]] werden.<ref name="Shlomchik" /> Bei der Konditionierung mit Chemotherapie oder [[Ganzkörperbestrahlung]] werden die epithelialen Barrieren der Organe des Empfängers geschädigt, vor allem jene des [[Gastrointestinaltrakt]]s. [[Mikroorganismus|Mikroorganismen]] sowie zugehörige [[Pathogen-assoziierte molekulare Muster|PAMP]]s können in tiefere Gewebeschichten eindringen. Dort entdecken die [[Mustererkennungsrezeptoren]] ([[Pattern Recognition Receptor]]s) verschiedener Immunzellen sie und aktivieren das Immunsystem über [[Zytokin]]e.<ref>{{Literatur |Autor=Robert Zeiser, Gerard Socié, Bruce R. Blazar |Titel=Pathogenesis of acute graft-versus-host disease: from intestinal microbiota alterations to donor T cell activation |Sammelwerk=British Journal of Haematology |Band=175 |Nummer=2 |Datum=2016-09-13 |ISSN=0007-1048 |Seiten=191–207 |Online=http://doi.wiley.com/10.1111/bjh.14295 |Abruf=2018-04-29 |DOI=10.1111/bjh.14295}}</ref>

Bei der Entstehung der [[Immunreaktion]], die eine GVHD auslöst, ist [[Interferon-γ]] ein wichtiger Mediator. Die Signalübertragung erfolgt dabei vorwiegend über den [[JAK-STAT-Signalweg]], besonders bei der Aktivierung der [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]] und der [[Neutrophile Granulozyten|neutrophilen Granulozyten]]. Die mit der akuten GVHD assoziierten Gewebeschädigungen werden auch durch weitere pro-inflammatorische [[Zytokin]]e gesteuert, deren Effekte ebenfalls über [[Januskinase]] (JAK)-assoziierte Zytokin-[[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] übermittelt werden.<ref name="zeiser" />

== Graft-versus-Malignom-Effekt ==
Während es sich bei der GvHR um eine unerwünschte Reaktion der Spenderlymphozyten auf den Wirtsorganismus handelt, ist die gegen maligne Zellen gerichtete Reaktion, auch „Graft-versus-Leukemia“ (GvL) oder allgemeiner „Graft-versus-Malignancy“ (GvM) genannt, durchaus erwünscht. Verantwortlich für diese Reaktion sind vor allem die [[Cluster of differentiation|CD]]56+/CD3-[[NK-Zelle]]n des Spenders – diese sind in der Lage, Krebszellen auch ohne spezifische Antigenerkennung zu lysieren.<ref>{{Literatur |Autor=M. J. Robertson, J. Ritz |Titel=Biology and clinical relevance of human natural killer cells |Sammelwerk=Blood |Band=76 |Nummer=12 |Datum=1990 |Seiten=2421–2438 |PMID=2265240}}</ref> Die Funktion der NK-Zellen wird hierbei durch ein Zusammenspiel verschiedener stimulierender und inhibierender Zell-Zell-Interaktionen reguliert.<ref name="Farag2002">{{Literatur |Autor=Sherif S Farag, Todd A Fehniger et al. |Titel=Natural killer cell receptors: new biology and insights into the graft-versus-leukemia effect |Sammelwerk=Blood |Band=100 |Nummer=6 |Datum=2002 |Seiten=1935–1947 |PMID=12200350}}</ref>
In letzter Zeit ist vor allem die Gruppe der [[Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren|Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren]] [[Killer Cell Immunoglobulin-like Receptor|(KIRs)]] in das wissenschaftliche Interesse gerückt. Diese Oberflächenrezeptoren werden von NK-Zellen exprimiert und erkennen Epitope, wie sie für den [[Haupthistokompatibilitätskomplex|MHC]]-I-Komplex typisch sind.<ref>{{Literatur |Autor=L. Ruggeri, M. Capanni et al. |Titel=Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation |Sammelwerk=Blood |Band=94 |Nummer=1 |Datum=1999 |Seiten=333–339 |PMID=10381530}}</ref>

Als Liganden für inhibitorische KIR-Rezeptoren dienen vor allem die HLA-C-Moleküle, welche auf vielen Zellen des Körpers zu finden sind.
Die KIR-HLA-Interaktion ist dabei einem hohen genetischen Polymorphismus unterworfen. Die HLA-C-Kompatibilität ist unter diesem Aspekt für hämatopoetische Stammzelltransplantationen von Bedeutung – sind Zellen des Empfängers nicht in der Lage, die passenden KIR-Liganden zu exprimieren, so werden diese Zellen das Ziel der zum unweigerlichen Zelluntergang führenden NK-Zell-Aktion.<ref name="Farag2002" />

In der Theorie sollte diese Inkompatibilität daher, neben den erwünschten Effekten der GvL-Reaktion, auch zu einem generalisierten Auftreten einer GvHR beitragen; paradoxerweise ist dies nicht der Fall. Wie italienische Mediziner zeigen konnten, stand die Inkompatibilität der KIR-Liganden bei einer familiär-allogenen Stammzelltransplantation zwar tatsächlich im Zusammenhang mit dem Auftreten von alloreaktiven NK-Zellen, welche nicht durch den MHC-I-Komplex der Empfängerzellen blockiert werden konnten – eine derartige Konstellation führte aber zu einer reduzierten Rezidivrate bei AML-Hochrisikopatienten, ohne das Risiko einer GvHD oder eines Graftfehlers maßgeblich zu erhöhen.<ref>{{Literatur |Autor=L. Ruggeri, M. Capanni et al. |Titel=Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants |Sammelwerk=[[Science]] |Band=295 |Nummer=5562 |Datum=2002 |Seiten=2097–2100 |Online=[http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/295/5562/2097 Artikel]}}</ref>

Zu ähnlichen Ergebnissen gelangten polnische Forscher bei der Untersuchung von 130 Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation von nicht verwandten Spendern erhalten hatten.<ref>{{Literatur |Autor=S. Giebel, F. Locatelli et al. |Titel=Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors |Sammelwerk=Blood |Band=102 |Nummer=3 |Datum=2003 |Seiten=814–819}}</ref> Englische Forscher konnten in diesem Zusammenhang bei einer retrospektiven Betrachtung von 220 Stammzelltransplantationen zwischen HLA-kompatiblen Zwillingen bei myeloischen und lymphatischen Erkrankungen die HLA-C-Merkmale des Empfängers als wichtigen prognostischen Faktor ausmachen.<ref>{{Literatur |Autor=M. A. Cook, D. W. Milligan |Titel=The impact of donor KIR and patient HLA-C genotypes on outcome following HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for myeloid leukemia |Sammelwerk=Blood |Band=103 |Nummer=4 |Datum=2004 |Seiten=1521–1526}}</ref>

== Unterschied zwischen akuter und chronischer GVHD ==
{| class="wikitable toptextcells float-right" style="width:36em"
|+ Risikofaktoren für das Auftreten einer GVHD<ref name="chron" /><ref name="akut" /><ref>{{Literatur |Autor=R. Zeiser, B. R. Blazar |Titel=Acute Graft-versus-Host Disease – Biologic Process, Prevention, and Therapy |Sammelwerk=The New England Journal of Medicine |Band=377 |Datum=2017 |Seiten=2167–2179 |Sprache=en |DOI=10.1056/NEJMra1609337}}</ref>
|-
! Akute GVHD
! Chronische GVHD
|-
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* HLA-''mismatch''-Transplantation
* periphere Blutstammzell&shy;transplantation (gegenüber Knochen&shy;mark&shy;transplantation)
* höheres Alter von Spender und Empfänger
* Fremdspender-Transplantation
* weiblicher Spender, männlicher Empfänger
* bestimmte Konditionierungs-Regime
|
* HLA-''mismatch''-Transplantation
* periphere Blutstammzell&shy;transplantation (gegenüber Knochen&shy;mark&shy;transplantation)
* höheres Alter von Spender und Empfänger
* vorherige akute GVHD
* vorangegangene Infektionen
|}
Zu unterscheiden sind die akute und die chronische GVHD. Die chronische GVHD (cGVHD) ist eine protrahiert auftretende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers, die in der Regel 2 bis 18 Monate nach einer allogenen Stammzelltransplantation (im Folgenden: allo-Tx) einsetzt.<ref name="chron">{{Internetquelle |autor=Daniel Wolff, Robert Zeiser, Christof Scheid, Thomas Luft, Stephan Mielke, Peter Dreger, Jürgen Finke, Ernst Holler, Hildegard Greinix, für die DAG-KBT, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.&nbsp;V. |url=https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankung-chronisch/@@view/html/index.html |titel=Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch |hrsg=onkopedia.org |datum=2017-01 |abruf=2017-12-03}}</ref> Etwa 50 % der allogen stammzell-transplantierten Patienten erleiden eine chronische GVHD. Die akute GVHD (aGVHD) tritt meist innerhalb der ersten 100 Tage nach allo-Tx auf. Es gibt jedoch auch die nach Tag 100 auftretende sogenannte ''late onset'' aGVHD und die rezidivierende oder persistierende aGVHD.<ref name="akut">{{Internetquelle |autor=Robert Zeiser, Daniel Wolff, Christof Scheid, Thomas Luft, Hildegard Greinix, Peter Dreger, Jürgen Finke, Ernst Holler für die DAG-KBT, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.&nbsp;V. |url=https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankung-akut/@@view/html/index.html |titel=Graft-versus-Host Erkrankung, akut |hrsg=onkopedia.org |datum=2017-01 |abruf=2017-12-03}}</ref>

== Epidemiologie ==
Das Risiko, eine GvHR zu entwickeln, hängt eng mit der Kompatibilität zusammen, die durch das humane Leukozyten-Antigen ([[Human Leukocyte Antigen|HLA]]) bestimmt wird. Bei allogener Transplantation von HLA-identischen Geschwisterspendern entwickeln jedoch trotz optimaler Vorsorge ca. 30 bis 40 % der Patienten eine akute GvHR leichter bis mittlerer Ausprägung; ca. 10 % erleiden eine schwer kontrollierbare GvHR.<ref>{{Literatur |Autor=Y. Kanda, S. Chiba |Titel=Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from family members other than HLA-identical siblings over the last decade (1991–2000) |Sammelwerk=[[Blood (Zeitschrift)|Blood]] |Band=102 |Nummer=4 |Datum=2003 |Seiten=1541–1547 |PMID=12714500}}</ref> Verschiedene Techniken der Aufbereitung von Transplantaten haben zwar das Risiko von GvHR und therapieassoziiertem Frühversterben (''early treatment related mortality'', TRM) verkleinert, sie führten jedoch nicht zu einer messbaren Erhöhung der Überlebensrate.<ref>{{Literatur |Autor=C. K. Lee, M. DeMagalhaes-Silverman et al. |Titel=Donor T-lymphocyte infusion for unrelated allogeneic bone marrow transplantation with CD3+ T-cell-depleted graft |Sammelwerk=Bone Marrow Transplant |Band=31 |Nummer=2 |Datum=2003 |Seiten=121–128 |PMID=12621494}} und andere.</ref>

Eine chronische GVHD tritt bei etwa der Hälfte der Patienten auf.<ref name="chron" />
Die Graft-versus-Host-Erkrankung – vor allem die chronische Verlaufsform – ist für etwa 25 % der Todesfälle nach Transplantation (mit-)verantwortlich.<ref>{{Literatur |Autor=G. Akpek, M. L. Zahurak, S. Piantadosi, J. Margolis, J. Doherty, R. Davidson, G. B. Vogelsang |Titel=Development of a prognostic model for grading chronic graft-versus-host disease |Sammelwerk=Blood |Band=97 |Nummer=5 |Datum=2001-03-01 |Seiten=1219–1226 |Sprache=en |DOI=10.1182/blood.V97.5.1219}}</ref>

Die bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer chronischen oder akuten GVHD sind in der nebenstehenden Tabelle aufgelistet. Einige Risikofaktoren sind für beide GVHD-Formen identisch, andere unterscheiden sich.

== Symptome ==
Die Symptome bestehen in Entzündungsreaktionen an sämtlichen Organen, oft mit hohem Fieber einhergehend. Vor allem die Haut reagiert mit Ausschlägen, Abschälen und Schuppen der oberen Hautschichten bis hin zu tiefen Läsionen. Die Schleimhäute des Verdauungsweges entzünden sich, was im Mund zur [[Mukositis]], im Magen zur [[Gastritis]] mit Neigung zu Übelkeit und Erbrechen führt; die entzündete Darmschleimhaut verursacht Durchfälle. Durch die Funktionsstörungen der Leber kommt es zum [[Ikterus]]. Am Auge kann es zu einer [[Chemosis]], hämorrhagischer oder pseudomembranöser [[Konjunktivitis|Bindehautentzündung]] kommen. Letztere sind Zeichen einer generalisierten Ausbreitung der Immunreaktion und damit ein Indiz für eine eher schlechte [[Prognose]].<ref>A. Margulies et al.: ''Onkologische Krankenpflege.'' 4. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2006, ISBN 3-540-20376-1.</ref><ref>H. Mittelviefhaus: ''Augenbeteiligung bei Graft-versus-Host-Erkrankung nach Knochenmarktransplantation.'' In: ''Der Ophthalmologe.'' Band 97, 2000, S. 228–242. [[doi:10.1007/s003470050519]]</ref>

== Behandlung ==
Standardtherapie der Behandlung ist die systemische hochdosierte Cortison-Therapie mit einem Ansprechen von 60 % bei zweitgradigem GVHD und 30–40 % bei viertgradiger Ausprägung. Darüber hinaus werden andere [[Immunsuppressiva]] wie [[Ciclosporin]], [[Antimetabolite]] und monoklonale Antilymphozyten-Antikörper eingesetzt. Als Zweitlinientherapie wird die [[Photopherese]] eingesetzt. Obwohl die GvHR bei allogenen Stammzell- oder Knochenmarktransplantationen ein beträchtliches Gesundheitsrisiko darstellt, kann eine moderate Form der GvHR dem Empfänger auch nutzen, da T-Zellen des Transplantats auch etwaige verbliebene Tumorzellen des Wirtes zerstören ([[#Graft-versus-Malignom-Effekt|Graft-versus-Malignancy-Effekt]]).

Auch [[Ruxolitinib]], ein oraler selektiver [[Inhibitor]] der [[Januskinase]]n JAK-1 und JAK-2, die über den [[JAK-STAT-Signalweg]] an der Entstehung der akuten GVHD beteiligt sind, zeigt in klinischen Studien eine gute Wirkung, und wurde für diese Indikation zugelassen. Es ist nach dreißig Jahren und zahlreichen negativen Studienergebnissen das erste Medikament, das eine deutliche positive Wirkung bei der Behandlung von GVHD zeigte. In einer [[Multizentrische Studie|multizentrischen]] offenen [[Randomisierte kontrollierte Studie|randomisierten kontrollierten Studie]] (Phase-III-Studie) unter Federführung der [[Uniklinik Freiburg]] konnte unter Ruxolitinib nach 28 Tagen in 62 % (gegen 39 % in der Kontrollgruppe) eine positive Wirkung erreicht werden ([[Odds ratio]] 2,64, [[Konfidenzintervall]] 1,65 – 4,22) mit einer medianen Überlebenszeit von 11,1 Monaten (gegen 6,5 Monate).<ref name="zeiser">Robert Zeiser, Nikolas von Bubnoff, Jason Butler, Mohamad Mohty, Dietger Niederwieser, Reuven Or, Jeff Szer, Eva M. Wagner, Tsila Zuckerman, Bruyère Mahuzier, Judith Xu, Celine Wilke, Kunal K. Gandhi, Gérard Socié et al. für die "REACH2 Trial Group": ''Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease.'' In: ''[[New England Journal of Medicine]].'' Band 382, Ausgabe 19, 7.&nbsp;Mai 2020, S. 1800–1810, [[doi:10.1056/NEJMoa1917635]]</ref> Nach 24. Wochen war in 49,7 % ein "overall response" eingetreten im Vergleich zu 25,6 % in der unbehandelten Gruppe.<ref>{{Literatur |Autor=Robert Zeiser, Nicola Polverelli, Ron Ram, Shahrukh K. Hashmi, Ronjon Chakraverty |Titel=Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease |Sammelwerk=New England Journal of Medicine |Band=385 |Nummer=3 |Datum=2021-07-15 |ISSN=0028-4793 |Seiten=228–238 |DOI=10.1056/NEJMoa2033122}}</ref> Eine [[Cytomegalie]]-Reaktivierung wurde in 26 % (gegen 21 %) beobachtet, darüber hinaus zeigte sich eine [[Thrombozytopenie]] in 33 % gegen 18 % und eine [[Anämie]] in 30 % bzw. 28 %.

Im August 2024 hat die [[Food and Drug Administration|US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA]] [[Axatilimab-csfr]] (Handelsname ''Niktimvo''; Hersteller: [[Incyte]]), einen Anti-CSF-1R-Antikörper, für die Behandlung der GVHD nach Versagen von mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg zugelassen.<ref>[https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-axatilimab-csfr-chronic-graft-versus-host-disease ''FDA approves axatilimab-csfr for chronic graft-versus-host disease.''] PM FDA vom 14. August 2024, abgerufen am 15. August 2024.</ref>

== Leitlinien ==
Der aktuelle Stand der Diagnostik und Therapie der akuten und der chronischen GVHD ist in zwei Onkopedia-Leitlinien zusammengefasst.<ref>[https://www.onkopedia.com/de/news/neue-onkopedia-leitlinien-zur-gvhd onkopedia.com] Onkopedia-Leitlinien zur akuten und der chronischen GvHD; abgerufen am 16. Dezember 2015.</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Transplantationsmedizin]]