Quelltext der Seite Morpholino

[[Datei:Morpholino-Monomer.svg|mini|Morpholino-Monomer.]]

'''Morpholino-Oligomere''' oder kurz '''Morpholinos''' sind [[Nukleinsäure]]-[[Analogon (Chemie)|Analoga]], die meist als Werkzeuge in der [[Molekularbiologie]] verwendet werden, um einen [[Gene Knockdown|Knockdown]] von bestimmten [[Gen]]en zu erzielen. 2016 erfolgte in den USA die erste klinische Zulassung eines Morpholino-Oligomers ([[Eteplirsen]]) für die Behandlung der [[Muskeldystrophie Duchenne]].<ref>[https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm521263.htm FDA grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy], PM FDA vom 19. September 2016, abgerufen am 12. Juli 2019</ref> Die synthetischen Moleküle, die durch strukturell veränderte Nukleinsäure-Bausteine synthetisiert werden, werden auch als '''PMO'''s (''phosphorodiamidate morpholino oligo'') bezeichnet.

== Wirkungsweise ==
Morpholino-Oligomere werden meist bei [[in-vitro]] [[antisense-RNA]]-Experimenten eingesetzt und hemmen durch die Bindung an die jeweils komplementäre mRNA entweder die [[Translation (Biologie)|Translation]] oder das [[Splicing]] der prä-mRNA in den jeweiligen Abschnitten und damit in der Regel auch die Bildung des jeweiligen vollständigen [[Protein]]s. 

Ihre Wirkungsweise ist also vergleichbar den [[siRNA]]s; jedoch besitzen Morpholinos eine höhere Stabilität und damit längere Halbwertszeit, da sie keine [[Ribonuklease|RNase]]-Substrate darstellen und daher [[In vivo|in-vivo]] weniger schnell abgebaut werden als antisense-RNA. Nachteil ist jedoch, dass eine [[Transfektion]] (Übertragung von Zelle zu Zelle) von Morpholino-Oligomeren schwierig ist, daher wird für die Applikation meist auf eine systemische Injektion zurückgegriffen. Vor allem in ''[[Krallenfrosch|Xenopus]]''- und [[Zebrafisch]]-Modellsystemen werden Morpholinos häufig eingesetzt, um die Funktion von Genen in der frühen [[Embryonalentwicklung]] zu analysieren.

== Therapeutischer Einsatz ==
Synthetische Morpholino-Oligomere wurden bereits 1997 von James E. Summerton (Gene Tools, LLC) und Dwight D. Weller (AVI BioPharma Inc.) entwickelt.<ref>James E. Summerton, Dwight D. Weller: ''[http://www.iptonline.com/pdf_viewarticle.asp?cat=4&article=303 Morpholino antisense oligomers. Design, preparation, and properties.]'' In: ''[[Antisense & Nucleic Acid Drug Development]]'', Jg. 7 (1997), Heft 3, S. 187–195, {{ISSN|1087-2906}}. PMID 9212909.</ref> AVI BioPharma firmiert heute unter dem Namen [[Sarepta Therapeutics]] und hat die Technologie der Morpholino-Oligomere (PMOs) inzwischen für die klinische Anwendung weiterentwickelt.   

Das Unternehmen Sarepta Therapeutics treibt auch aktuell die Entwicklung von PMOs zur Behandlung seltener neuromuskulärer Erkrankungen voran, die zu den so genannten „[[Orphan Disease]]s“ (i.&nbsp;e. seltene Erkrankungen) zählen. Dabei bedient sich Sarepta einer [[Proprietär|proprietären]] PMO Chemie-Plattform.<ref>[https://www.sarepta.com/technology/rna-biology-sarepta-therapeutics LEADING A RENAISSANCE IN RNA BIOLOGY], Website Sarepta Therapeutics, abgerufen am 2. Juli 2018</ref> Durch die Arbeit auf genetischer Ebene haben RNA-gerichtete Therapeutika das Potenzial, Krankheiten zu bekämpfen, die sonst mit herkömmlichen niedermolekularen oder biologischen Medikamenten nicht behandelt werden könnten. Ein typisches Beispiel dafür ist die [[Muskeldystrophie Duchenne#Therapie|Behandlung der DMD]]. Das erste in den USA zur Behandlung der DMD zugelassene Medikament ist [[Eteplirsen]] / ''EXONDYS 51'' ([[Pharmaforschung#Phase IV|Phase IV]]).<ref>[https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm521263.htm FDA grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy], PM FDA vom 19. September 2016, abgerufen am 2. Juli 2018</ref> Sarepta hat weitere PMOs als Produkt-Kandidaten in der Pipeline, z.&nbsp;B.: [[Golodirsen]] / SRP-4053 ([[Pharmaforschung#Phase III|Phase III]]) und [[Casimersen]] / SRP-4045 (Phase III).<ref name="pipeline">[https://www.sarepta.com/our-pipeline Our Pipeline], Company WebSite, abgerufen am 2. Juli 2018</ref>

Sarepta entwickelt auch PMO-basierte Moleküle der nächsten Generation: '''PPMO'''s. Das zusätzliche P steht für ein ergänzendes [[Peptid]]. Diese modifizierten PMO-basierten Substanzen sollen in erster Linie das [[Drug Targeting]], die intrazelluläre Verabreichung, die Zielselektivität und die Wirksamkeit der Medikamente verbessern.<ref name="pipeline"/><ref>[https://www.sarepta.com/technology/technology-platform NEXT-GENERATION CHEMISTRIES], Website Sarepta Therapeutics, abgerufen am 2. Juli 2018</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Nukleinsäure]]
[[Kategorie:Morpholin]]