Quelltext der Seite Polo-like-Kinasen

'''Polo-like-Kinasen''' (dt. „Polo-ähnliche [[Kinase]]n“, PLK) sind wichtige Regulator[[enzym]]e des [[Zellzyklus]] der [[Eukaryoten]] und wurden erstmals 1993 bei der [[Taufliegen|Taufliege]] beschrieben.<ref>F J Clay, S J McEwen, I Bertoncello, A F Wilks, A R Dunn: [http://www.pnas.org/content/90/11/4882.abstract Identification and cloning of a protein kinase-encoding mouse gene, Plk, related to the polo gene of Drosophila]. In: [[PNAS]] 1993 90 (11) 4882-488.</ref> Die PLK sind an der Bildung und Änderung der [[Mitosespindel|mitotischen Spindel]] und an der Aktivierung des [[Cyclin-abhängige Kinase|CDK]]/[[Zyklin]]-Komplexes des Zellzyklus beteiligt.

PLK stellen eine Familie von evolutionär konservierten [[Serin]]-/[[Threonin]]kinasen dar, die das Voranschreiten des Zellzyklus fördern. Sie haben die Enzymnummer {{EC|2.7.11.21}}. Die meisten Spezies besitzen nur eine Form von PLK, beim Menschen sind PLK1 bis PLK5 bekannt.<ref>D. M. Glover, I. M. Hagan, A. A.M. Tavares: [http://genesdev.cshlp.org/content/12/24/3777.full ''Polo-like kinases: a team that plays throughout mitosis.''] In: ''Genes & Development.'' 12, 1998, S.&nbsp;3777–3787, {{DOI|10.1101/gad.12.24.3777}}.</ref><ref>[https://www.uniprot.org/uniprotkb/?query=family:%22protein+kinase+superfamily.+Ser%2FThr+protein+kinase+family.+CDC5%2FPolo+subfamily%22 UniProt-Suchergebnis Proteinfamilie]</ref>

== Struktur ==
Die Polo-like-Kinasen enthalten eine konservierte Kinase[[Proteindomäne|domäne]] am [[N-Terminus]], sowie eine katalytisch nicht aktive Polo-Box-Domäne in der Nähe des [[C-Terminus]], welche aus ein oder zwei Polo-Box-Motiven besteht. 
Polo-Box-[[Dimer]]e binden die Peptidsequenz Ser-(pSer-/pTyr)-(P/X), ermöglichen also Protein-Protein-Wechselwirkungen und kontrollieren so die [[Substrat (Biochemie)|Substratbindung]] sowie die Lokation der Kinase innerhalb der Zelle, beispielsweise durch die Bindung an mitotische Strukturen wie [[Zentrosom]] und [[Spindelapparat]].

Die Polo-Box-Domäne ist ausschließlich innerhalb der PLK-Familie zu finden und kommt in keinem anderen [[Protein]] vor.

== Wirkung ==
PLK vermitteln den Übergang von der Phase G2 zur Phase M während des Zellzyklus, Aktivierung von [[CDC25]] und mitotische Prozesse einschließlich Zentrosomenreifung, Bildung des Spindelapparates, Aktivierung des Anaphase-promoting complex (APC), Chromosomenwanderung und Aktinringbildung (Zytokinese).
Die PLK1 von Säugern ist an der Regulation von Hauptschritten der Zellteilung, DNS-Schadenreparatur, Apoptose und der Vorantreibung des Zellzyklus beteiligt.<ref>B. C. van de Weerdt, R. H. Medema: ''Polo-like kinases: a team in control of the division.'' In: ''Cell cycle (Georgetown, Tex.).'' Band 5, Nummer 8, April 2006, S.&nbsp;853–864, {{ISSN|1551-4005}}. PMID 16627997. (Review).</ref>
Die PLK3 ist ein multifunktionelles Enzym zur Stressantwort in der Zelle. Es wird durch Signale nach DNS-Schaden oder/und Beschädigung der mitotischen Spindel aktiviert. Zu den Substraten gehören Chk2 und [[p53]].<ref>S. Xie: ''Plk3 Functionally Links DNA Damage to Cell Cycle Arrest and Apoptosis at Least in Part via the p53 Pathway.'' In: ''[[Journal of Biological Chemistry]].'' 276, S.&nbsp;43305–43312, {{DOI|10.1074/jbc.M106050200}}.</ref>

== Medizinische Forschung ==
Insbesondere [[PLK1]] ist für die medizinische Forschung von großem Interesse, da in Tumoren häufig eine [[Überexpression]] dieser [[Kinase]] beobachtet werden kann und PLK1 aufgrund ihrer proliferativen Wirkung zum Tumorwachstum beiträgt. Auch eine Negativregulation von [[p53]] durch PLK1 konnte beobachtet werden. PLK1-Überexpression setzt außerdem verschiedene mitotische Checkpoints außer Kraft, was die Genomstabilität gefährdet.
Wird in einem Tumor PLK1-Überexpression festgestellt, bedeutet dies eine schlechtere Prognose für den Patienten.

Die [[Enzymhemmung|Inhibition]] von PLK1 kann entweder durch Inhibition der Kinasedomäne oder durch Inhibition der Polo-Box-Domäne erfolgen: Während die selektive Inhibition von Kinasedomänen aufgrund großer struktureller Ähnlichkeiten der aktiven Zentren nicht trivial ist, stellt die ausschließlich in PLK vorkommende Polo-Box-Domäne ein attraktives Alternativtarget dar.

Der nichtpeptidische, [[Adenosintriphosphat|ATP]]-kompetitive Kinase-[[Inhibitor]] BI2536 befindet sich in der klinischen Phase zur Zulassung als [[Chemotherapeutikum]]. Beispiele für Inhibitoren der Polo-Box-Domäne sind Purpurogallin, Thymochinon und Poloxin. 

Klaus Strebhardt und Kollegen vom Universitätsklinikum Frankfurt/M. haben in [[RNAi]]-Experimenten mit [[Krebsmaus|Onkomäusen]] und Zellkulturen festgestellt, dass Krebszellen PLK zum Weiterleben unbedingt benötigen, gesunde Zellen hingegen nicht.<ref>Nature Communications: [http://www.nature.com/ncomms/journal/v2/n7/full/ncomms1395.html Toxicity modelling of Plk1-targeted therapies in genetically engineered mice and cultured primary mammalian cells]</ref><ref>FAZ vom 20. Juli 2011, S. N1</ref>

== Siehe auch ==
* [[Proteinkinase PLK1]]

== Literatur ==

* Strebhardt, Klaus: ''Multifaceted polo-like kinases: drug targets and antitargets for cancer therapy.'' In: ''[[Nature Reviews Drug Discovery]].'' 8 2010, S. 643–660.

* Schöffski, Patrick: ''Polo-Like Kinase (PLK) Inhibitors in Preclinical and Early Clinical Development in Oncology.'' In: ''[[Oncologist]].'' 2009, S. 559–570.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Proteinkinase| Pololike]]
[[Kategorie:Proteingruppe]]

[[en:Polo-like kinase]]