Quelltext der Seite Tyrosinkinase ABL1

{{Infobox Protein
| Name            = c-Abl
| Bild            = 2FO0 (c-Abl inactive).png
| Bild_legende    = Teilstruktur von c-Abl mit den Domänen SH2 (türkis), SH3 (blau) und der Kinasedomäne (grün-rot) in Komplex mit den Inhibitoren PD166326 und Myristylat basierend auf der Kristallstruktur {{PDB|2FO0}}
| PDB             = 
| Groesse         = 1130 Aminosäuren
| Kofaktor        = Mg<sup>2+</sup> oder Mn<sup>2+></sup>
| Precursor       = 
| Struktur        = 
| Isoformen       = 1A, 1B
| HGNCid          = 
| Symbol          = ABL1
| AltSymbols = c-Abl, ABL, JTK7, E430008G22Rik
| OMIM            = 189980
| UniProt         = P00519
| MGIid           = 87859
| CAS             = 
| CASergänzend    = 
| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| EC-Nummer       = 2.7.10.2
| Kategorie       = Tyrosinkinase
| Peptidase_fam   = 
| Reaktionsart    = Phosphorylierung
| Substrat        = CRK, CRKL, DOK1
| Produkte        = 
| Homolog_fam     = 
| Taxon           = [[Landwirbeltiere]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = {{Protein Orthologe
    | Spezies1 = Mensch
    | Spezies2 = Hausmaus
    | S1_EntrezGene = 25
    | S1_Ensembl =ENSG00000097007
    | S1_RefseqmRNA =NM_005157
    | S1_RefseqProtein = NP_005148
    | S1_GenLoc_db = 
    | S1_GenLoc_chr =9
    | S1_GenLoc_start =130713881
    | S1_GenLoc_end =130887675
    | S1_Uniprot =P00519
    | S2_EntrezGene =11350
    | S2_Ensembl = ENSMUSG00000026842
    | S2_RefseqmRNA =NM_001112703
    | S2_RefseqProtein = NP_001106174
    | S2_GenLoc_db = 
    | S2_GenLoc_chr = 2
    | S2_GenLoc_start = 31688252
    | S2_GenLoc_end = 31807093
    | S2_Uniprot =P00520
  }}
}}
Die '''Tyrosinkinase ABL1''' (Akronym für '''Ab'''elson murine '''l'''eukemia viral oncogene homolog 1, auch ''c-Abl'', ''p150'') ist ein in verschiedenen Körperzellen vorkommendes [[Protein]] aus der Familie der [[Tyrosinkinase]]n.

Dieses Protein ist in vielen zellulären Prozessen, wie beispielsweise der [[Zellmigration]], [[Zelladhäsion]], [[Zelldifferenzierung]] sowie [[Apoptose]] involviert und ist ein wichtiges Element für die [[Signaltransduktion]] über den [[T-Zell-Rezeptor]]. c-Abl ist das Genprodukt des gleichnamigen [[Onkogen|Protoonkogens]] ''c-abl'', einer Vorstufe eines potenziell [[Krebs (Medizin)|krebsauslösenden]] Gens. Durch Austausch (Translokation) von [[Chromosom]]enfragmenten zwischen dem ''c-abl'' beherbergenden Chromosom 9 und dem das [[BCR-Gen|''bcr''-Gen]] beherbergenden Chromosom 22, der zu dem sogenannten [[Philadelphia-Chromosom]] führen kann, entsteht ein neues ''bcr-abl''-Gen, welches das zuerst gefundene durch Chromosomenveränderungen entstandene Onkogen war und unter anderem bei 95 % der [[Chronische myeloische Leukämie|chronischen myeloischen Leukämien]] (CML) nachgewiesen werden kann. Abl-Proteine sind daher beliebte Zielstrukturen für die [[Arzneistoff]]entwicklung.

== Biochemie ==
=== Struktur ===
c-Abl ist ein Protein mit einer [[Molekülmasse]] von etwa 145 kDa, das durch ein [[Gen]] auf dem [[Chromosom]] 9 [[Genlocus]] q34 codiert wird. Es besteht aus jeweils einer [[SH2-Domäne|SH2-]] und [[SH3-Domäne]], die für die Regulierung von c-Abl verantwortlich sind, und einer die [[Enzym]]funktion tragenden [[Kinasedomäne]]. Der C-Terminus trägt Bindungsdomänen für eine Interaktion mit der DNA und mit [[Aktin]]. Durch unterschiedliches [[Splicing]] können zwei verschiedene N-terminale Proteinsequenzen gebildet werden. Der N-Terminus von c-Abl, der im Falle der Splicevariante 1B zusätzlich eine [[Myristylierung]]sstelle trägt, ist für die Autoinhibition verantwortlich. Eine Bindungsstelle für [[Myristinsäure]]reste konnte im C-Lobe der Kinasefunktion identifiziert werden.<ref>B. Nagar u. a.: ''Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase.'' In: ''[[Cell (Zeitschrift)|Cell]].'' Band 112, 2003, S. 859–871.</ref>
[[Datei:Abl (domains-de).png|zentriert|mini|480px|Vergleich der strukturellen Organisation von c-Abl (Splicevarianten 1a und 1b) mit BCR/Abl. (BD: Bindungsdomäne, NLS: [[Kernlokalisierungssignal]], NES: [[Kernexportsignal]])]]

=== Aktivierung und Regulierung ===
c-Abl liegt in einem basal inaktiven Zustand vor. Für die Inaktivität wird der N-terminale Teil des Proteins und der Myristylrest verantwortlich gemacht, wenngleich die Spleißvariante 1A keine solche Myristylierungsstelle besitzt. An der Stabilisierung des inaktiven Zustands können jedoch auch weitere mit [[Fettsäure]]n modifizierte Proteine, wie beispielsweise [[Fus1]], beteiligt sein.<ref>J. Lin u. a.: ''Oncogenic activation of c-Abl in non-small cell lung cancer cells lacking FUS1 expression: inhibition of c-Abl by the tumor suppressor gene product Fus1.'' In: ''Oncogene.'' Band 26, 2007, S. 6989–6996.</ref> Ein komplettes Fehlen des Terminus, wie beispielsweise im Falle des onkogenen [[Viren|viralen]] Abkömmlings [[v-Abl]] und der onkogenen Mutante BCR-Abl, wird mit einer konstitutiven Aktivität der Kinasefunktion und einem krebsauslösenden Potenzial in Verbindung gebracht.

c-Abl kann durch Rezeptor-Tyrosikinasen, wie beispielsweise der [[EGF-Rezeptor]], und durch Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, wie [[c-Src]] aktiviert werden.<ref>D. Srinivasan, R. Plattner: ''Activation of Abl tyrosine kinases promotes invasion of aggressive breast cancer cells.'' In: ''[[Cancer Res]].'' Band 66, 2006, S. 5648–5655.</ref>

== Weiterführende Literatur ==
* J. Lin, R. Arlinghaus: ''Activated c-Abl tyrosine kinase in malignant solid tumors.'' In: ''[[Oncogene]].'' Band 27, 2008, S. 4385–4391.
== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Proteinkinase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 9 (Mensch)]]