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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Cyclophosphamide Enantiomers V.1.svg|320px]]
| Strukturhinweis = 1:1-Gemisch aus (''R'')-Form (links) und (''S'')-Form (rechts)
| Freiname = Cyclophosphamid
| Andere Namen = * (''RS'')-''N'',''N''-bis(2-Chlorethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amin-2-oxid
* CYC
* CPM
* CPA
* CTX
* CYT
| Summenformel = * C7H15Cl2N2O2P
* C7H15Cl2N2O2P·H2O
| CAS = * {{CASRN|50-18-0}} (Cyclophosphamid)
* {{CASRN|6055-19-2|Q27106287}} (Monohydrat)
| EG-Nummer = 200-015-4
| ECHA-ID = 100.000.015
| PubChem = 2907
| ChemSpider = 2804
| ATC-Code = {{ATC|L01|AA01}}
| DrugBank = DB00531
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]
| Wirkmechanismus = [[Alkylantien|Alkylans]]
| Molare Masse = 279,1 g·[[mol]]−1 (Monohydrat)
| Aggregat = fest (Monohydrat)<ref name="MerckIndex" />
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 41–45 °C und 47–49 °C (Monohydrat)<ref name="MerckIndex">''The [[Merck Index]]. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals''. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 460.</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit = gut löslich in Wasser (40 g·l−1 bei 20 °C)<ref name="GESTIS">{{GESTIS|Name=Cyclophosphamid|ZVG=490043|CAS=50-18-0|Abruf=2022-01-20}}</ref>
| Quelle GHS-Kz = <ref name="GESTIS" />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301|340|350|360FD}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|202|264|270|280|301+310|405}}
| Quelle P = <ref name="GESTIS" />
}}

Das Oxazaphosphinan '''Cyclophosphamid''' (Handelsname: ''Endoxan'', Hersteller: [[Baxter International|Baxter]]) ist ein [[Arzneistoff]] und zählt zu der Gruppe der [[N-Lost|Stickstoff-Senfgas]]-Verbindungen mit [[Alkylantien|alkylierender Wirkung]]. Es handelt sich dabei um ein [[Zytostatikum]]. Außer für die [[Krebs (Medizin)|Krebs]]<nowiki />therapie wird es auch zur Behandlung von besonders schweren Verläufen bei Autoimmunerkrankungen wie [[Lupus erythematodes|systemischem Lupus Erythematodes (SLE)]], [[Sklerodermie]], [[Dermatomyositis]] ([[MDA5]] pos.), [[Vaskulitis|Vaskulitiden]] wie der [[Granulomatose mit Polyangiitis]], [[Rheumatoide Arthritis|Rheumatoider Arthritis]] sowie experimentell bei [[Multiple Sklerose|Multipler Sklerose]] eingesetzt. Da Cyclophosphamid erst nach einer Aktivierung in der Leber zytotoxisch wirkt, ist es ein [[Prodrug]].

== Geschichte ==
Die Chemiker von [[Asta Medica]] synthetisierten auf der Suche nach einem Krebspräparat Derivate des [[Phosphamidmustard]]s. Das spätere Cyclophosphamid wurde 1956 gefunden<ref>Mechtild Wolf (Hrsg.): ''Immer eine Idee besser: Forscher und Erfinder der Degussa''. Degussa AG, Frankfurt am Main 1998, S. 172 f.</ref> und 1962 patentiert.<ref name="roempp">{{RömppOnline |ID=RD-03-03189 |Name=Cyclophosphamid |Abruf=2015-01-23}}</ref>

== Herstellung ==
Cyclophosphamid wird aus Bis(2-chlorethyl)amin und [[Phosphoroxychlorid|Phosphor(V)-oxychlorid]] hergestellt. Das entstehende Phosphorsäureamiddichlorid liefert bei der Umsetzung mit [[3-Amino-1-propanol]] in Gegenwart von [[Triethylamin]] [[Racemat|racemisches]] Cyclophosphamid.<ref name="A. Kleemann">[[Axel Kleemann]], Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: ''Pharmaceutical Substances''. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9, S. 563; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.</ref>

[[Datei:Cyclophosphamid-Synthese.png|rahmenlos|hochkant=1.3|zentriert|Synthese von Cyclophosphamid]]

== Pharmakologie ==
Cyclophosphamid an sich ist eine nicht [[zytostatisch]] wirksame Substanz. Bei Aufnahme in den Körper und Passage mittels Blutkreislaufes durch die Leber wird es in dieser aktiviert. Die [[Bioverfügbarkeit]] beträgt zwischen 70 und 90 % nach [[peroral]]er Gabe, die [[Eliminationshalbwertzeit]] ist 3–12 Stunden. Durch Enzyme des [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Systems (insbesondere CYP2B6<ref name="PMID8242617">T. K. Chang, G. F. Weber u. a.: ''Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes P-450 2B and 3A in human liver microsomes.'' In: ''[[Cancer Research]]'', Dezember 1993, Band 53, Nummer 23, S. 5629–5637; PMID 8242617.</ref>) wird Cyclophosphamid durch [[Hydroxylierung]] zu 4-Hydroxycyclophosphamid (4-OH-Cyclophosphamid). 4-OH-Cyclophosphamid liegt mit dem [[Tautomer]] Aldophosphamid in einem Gleichgewicht vor.
[[Datei:Phosphamidmustard.svg|mini|links|Phosphoramidmustard]]
Aldophosphamid spaltet spontan [[Acrolein]] ab und wird zu Phosphoramidmustard (Chlorethylphosphorsäureamid<ref name="afhs">{{BibISBN|978-3-437-42522-6}}</ref>). Das Phosphoramidmustard ist ein aktives bifunktionales Alkylans und ein Zwitterion bei physiologischem pH (7,4): Die Form Phosphoramidmustard gelangt nur schwerlich über die [[Zellmembran]] in Zellen, die Form 4-OH-Cyclophosphamid-Aldophosphamid gelangt recht leicht durch die Zellmembran in die Zellen. 4-OH-Cyclophosphamid-Aldophosphamid dient somit als Transportmittel von Phosphoramidmustard in die Zellen; letzteres ist deutlich zytotoxischer als 4-OH-Cyclophosphamid-Aldophosphamid. Analog der Substanz [[Mechlorethamin]] bewirkt Phosphoramidmustard in Zellen Vernetzungsverbindungen zwischen den einzelnen [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]]-Strängen ([[DNA-Vernetzung]]).

[[Aldehyddehydrogenase]]n bauen 4-OH-Cyclophosphamid ab, in dem sie es zu Carboxyphosphamid oxidieren. Zellen, die reich an Aldehyddehydrogenasen sind wie beispielsweise frühe [[hämatopoetische Stammzelle]]n und [[Megakaryozyten]] wie auch Stammzellen in den Schleimhäuten sind gegenüber den toxischen Wirkungen von 4-OH-Cyclophosphamid und Phosphoramid-Mustard unempfindlicher als Zellen ohne reichliche Ausstattung mit Aldehyddehydrogenasen. Dieser Unterschied in der Metabolisierungsfähigkeit erklärt die relativ kurze Dauer der [[Knochenmarktoxizität]] mit [[Anämie]], [[Thrombopenie]] und [[Leukopenie]]. Sie erklärt auch die im Vergleich zu anderen alkylierenden Substanzen geringere Schleimhauttoxizität ([[Mukositis]]).

== Wirksamkeit ==

=== Krebserkrankungen ===
Cyclophosphamid wird bei einer Reihe von bösartigen Erkrankungen (Krebserkrankungen) als [[Zytostatikum]] eingesetzt. Zumeist erfolgt der Einsatz in Kombination mit anderen Zytostatika. Cyclophosphamid ist nach der Metabolisierung nicht mehr zellmembrangängig, d. h. der Wirkstoff verbleibt in den Zellen.

==== Erwachsene ====
* [[Mammakarzinom]] (CMF-Schema: Cyclophosphamid, [[Methotrexat]], [[5-Fluoruracil]])
* [[Weichteilsarkom]]e
* [[Hodgkin-Lymphom]]
* [[Non-Hodgkin-Lymphom]]
* [[Ewing-Sarkom]]
* Konditionierungsbehandlung vor [[Stammzelltransplantation]] und [[Immuntherapie]]
* Mobilisierung von Stammzellen zur [[Stammzellapherese]]

==== Kinder und Jugendliche ====
* [[Medulloblastom]]<ref>{{AWMF|https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-009l_S1_Medulloblastom_2012-11.pdf|Medulloblastom im Kindes- und Jugendalter|S1|Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)|11/2012}}</ref>
* [[Weichteilsarkom]]e wie [[Rhabdomyosarkom]], [[Leiomyosarkom]]
* [[Akute lymphoblastische Leukämie]] – in Kombination mit Cytarabin oder Methotrexat und Asparaginase
* [[Hodgkin-Lymphom]]
* [[Non-Hodgkin-Lymphom]]
* [[Neuroblastom]]
* [[Retinoblastom]]
* [[Ewing-Sarkom]]
* [[Konditionierung]]sbehandlung vor [[Stammzelltransplantation]]
* Mobilisierung von Stammzellen zur [[Stammzellapherese]]
* [[Aplastische Anämie|Schwere und sehr schwere aplastische Anämie]]

=== Multiple Sklerose ===
In mehreren Studien konnte eine Reduzierung der Progression bei guter Verträglichkeit beobachtet werden.<ref name="PMID18541787">C. Krishnan, A. I. Kaplin u. a.: ''Reduction of disease activity and disability with high-dose cyclophosphamide in patients with aggressive multiple sclerosis.'' In: ''Archives of neurology.'' Band 65, Nummer 8, August 2008, S. 1044–1051, [[doi:10.1001/archneurol.65.8.noc80042]], PMID 18541787, {{PMC|2574697}}.</ref><ref name="PMID21865410">D. M. Harrison, D. E. Gladstone u. a.: ''Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis with high-dose cyclophosphamide induction followed by glatiramer acetate maintenance.'' In: ''Multiple sclerosis'', Februar 2012, Band 18, Nummer 2, S. 202–209; [[doi:10.1177/1352458511419701]], PMID 21865410, {{PMC|3612927}}.</ref> Dabei waren Auffrischinfusionen besser wirksam als eine einmalige Induktionstherapie.

Für die Behandlung von Multipler Sklerose mit Cyclophosphamid liegt derzeit keine [[Arzneimittelzulassung|Zulassung]] vor.

== Wirkmechanismus ==
Cyclophosphamid führt zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen in sich schnell teilenden Zellen. Daraus resultierend finden sich
im Blut von behandelten Patienten mehr [[CD8-Rezeptor|CD8]]-Suppressorzellen und weniger [[CD4-Rezeptor|CD4]]-Helferzellen.

== Nebenwirkungen ==
Es kommt häufig zu einer verminderten Leukozytenzahl (Dosislimitierende [[Myelosuppression|Knochenmarkdepression]]), Übelkeit, Haarausfall. Besonders bei hohen kumulierten Dosen ist das Krebsrisiko, speziell für Leukämie und Blasentumoren erhöht.
Außerdem kann es im Rahmen einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid zu einer hämorrhagischen [[Zystitis]] kommen. Dagegen wird eine protektive Substanz parallel zur Cyclophosphamid Gabe verabreicht: [[Mesna]] (Mercapto-ethansulfonat-Natrium). Allerdings ist die Sinnhaftigkeit der Gabe von Mesna durchaus umstritten, vor allem bei Cyclophosphamidtherapien im nicht-onkologischen Bereich (zum Beispiel bei der Therapie der [[Granulomatose mit Polyangiitis]]), da hier die verwendeten Dosierungen deutlich geringer sind.<ref name="PMID20039416">P. A. Monach, L. M. Arnold, P. A. Merkel: ''Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review.'' In: ''Arthritis and rheumatism'', Januar 2010, Band 62, Nummer 1, S. 9–21; [[doi:10.1002/art.25061]], PMID 20039416 (Review).</ref>

Weiterhin kann es nach Cyclophosphamidgabe bei Frauen und Männern zu [[Unfruchtbarkeit|Infertilität]] kommen, weswegen eine Kryokonservierung von Spermien bzw. Eizellen vor Erstgabe erwogen werden sollte. [[Impfung]]en mit [[Totimpfstoff]]en sind unter Cyclophosphamid-Behandlung aufgrund dessen [[immunsuppressiv]]er und [[zytostatisch]]er Wirkung nicht wirksam.

== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ==
* ''Schwangerschaft''. Eine Schwangerschaft sollte vor der Cyclophosphamid-Therapie ausgeschlossen werden, eine bestehende Schwangerschaft ist eine Gegenanzeige ([[Kontraindikation]]) für den Einsatz von Cyclophosphamid. Während der Therapie sollte ausreichende Verhütungsmaßnahmen angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
* ''Impfungen'' mit [[Lebendimpfstoff]]en. Infolge der zytostatischen und immunsuppressiven Wirkung sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen während einer Behandlung mit Cyclophosphamid potentiell gefährlich und sollten daher unterlassen werden.

== Bedeutung für die Psychoneuroimmunologie ==
Die Konditionierbarkeit des Immunsystems wurde erstmals von [[Robert Ader]] (1932–2011) mit Cyclophosphamid als unkonditioniertem Stimulus nachgewiesen.<ref name="PMID1162023">R. Ader, N. Cohen: [http://www.psychosomaticmedicine.org/content/37/4/333.long ''Behaviorally conditioned immunosuppression.''] In: ''Psychosomatic medicine'', 1975, Band 37, Nummer 4, S. 333–340; PMID 1162023.</ref>
Er konnte in Rattenexperimenten eine klassisch-konditionierte immunsuppressive Wirkung der Substanz nachweisen.
Zuerst wurde eine Saccharin-Lösung (neutraler Stimulus) gepaart mit Cyclophosphamid dargeboten. Nach Gabe von gesüßtem Wasser wurde den Tieren das Übelkeit auslösende Immunsuppressivum injiziert. In der Folge wurde neben einer konditionierten Geschmacksaversion gegen die Saccharin-Lösung eine verringerte Antikörperproduktion und eine erhöhte Mortalität bei den konditionierten Versuchstieren festgestellt. D. h. der Süßstoff, der ursprünglich keinen Einfluss auf die Immunfunktion hatte, löste nach dem Konditionierungslernen vergleichbare immunsuppressive Wirkungen wie Cyclophosphamid aus.
Mit diesen Befunden begründete Ader die sogenannte [[Psychoneuroimmunologie]], die sich mit den Einflüssen psychischer und neuronaler Mechanismen auf das Immunsystem (im Besonderen auf die Immunabwehr) beschäftigt.

== Weblinks ==
* {{Webarchiv |url=http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/37BE9D9E-8E5A-48C2-ABA1-953637C4A5C0/19503/CyclophosphamideMonograph_2Nov06.pdf |text=Monograph Cyclophosphamid. |format=PDF |wayback=20071030113604}} British Columbia Cancer Agency, Stand 08/2006.
* {{Webarchiv |url=http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=cyclophosphamide |text=US-amerikanische Fachinformation Cyclophosphami.d |wayback=20080411162000}} [[Food and Drug Administration|FDA]], Stand: 07/2000.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Stickstoffhaltiger gesättigter Heterocyclus]]
[[Kategorie:Sauerstoffhaltiger gesättigter Heterocyclus]]
[[Kategorie:Chloralkan]]
[[Kategorie:Phosphorhaltiger Heterocyclus]]
[[Kategorie:Phosphorsäureamid]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]

Cyclophosphamid - Versionsgeschichte

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