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redundant/unerwünscht

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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Febuxostat Structural Formulae V.1.svg|300px|Strukturformel von Febuxostat]]
| Freiname = Febuxostat
| Andere Namen =
* 2-(3-Cyan-4-isobutyloxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* Febuxostatum ([[Latein]])
| Summenformel = C16H16N2O3S
| CAS = {{CASRN|144060-53-7}}
| EG-Nummer = 682-158-6
| ECHA-ID = 100.207.329
| PubChem = 134018
| ChemSpider = 118173
| DrugBank = DB04854
| ATC-Code = {{ATC|M04|AA03}}
| Wirkstoffgruppe = [[Urikostatikum|Urikostatika]]
| Wirkmechanismus = [[Xanthinoxidase]]-[[Inhibitor]]
| Beschreibung =
| Molare Masse = 316,38 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Dichte = 
| Schmelzpunkt =
* 238–239 [[Grad Celsius|°C]] (Kristalle aus [[Ethanol]] unter Zersetzen)<ref name="MERCK Index">''The [[Merck Index]]: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals.'' 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X.</ref>
* 201–202 °C (Kristalle aus [[Aceton]])<ref name="MERCK Index" />
| Siedepunkt = 
| Dampfdruck = 
| pKs =
| Löslichkeit = 0,2 mg·l−1 in Wasser<ref name="Takacs">K. Takács-Novák, M. Urac, P. Horváth, G. Völgyi, B. D. Anderson, A. Avdeef: ''Equilibrium solubility measurement of compounds with low dissolution rate by Higuchi’s Facilitated Dissolution Method. A validation study.'' In: ''[[Eur. J. Pharm. Sci.]]'', 106, 2017, S. 133–144, [[doi:10.1016/j.ejps.2017.05.064]].</ref>
| Quelle GHS-Kz = <ref>{{CL Inventory|ID=212292 |Name=2-(3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |Abruf=2020-02-10}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|07}}
| GHS-Signalwort = Achtung
| H = {{H-Sätze|302}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|?}}
| Quelle P =
| MAK =
}}

'''Febuxostat''' ([[Handelsname]] ''ADENURIC®'', Vertrieb [[Berlin-Chemie]]/[[Menarini]]) ist ein [[Arzneistoff]], der zur Behandlung der chronischen [[Hyperurikämie]] bei Erkrankungen, die bereits zu Ablagerungen von [[Harnsäure|Uratkristallen]] geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden [[Tophus|Gichtknotens]] und/oder einer [[Gicht]]arthritis), zugelassen ist.<ref name="pmid19337428">{{Literatur |Autor=M. Hu, B. Tomlinson |Titel=Febuxostat in the management of hyperuricemia and chronic gout: a review |Sammelwerk=Therapeutics and Clinical Risk Management |Band=4 |Nummer=6 |Datum=2008-12 |Seiten=1209–1220 |PMC=2643102 |PMID=19337428}}</ref>

== Pharmakologie ==
{| class="wikitable" style="text-align:center; font-size:90%;"
|-
| [[Datei:Purin.svg|100px]]
|colspan="2" rowspan="3"| [[Datei:Febuxostat Structural Formulae V.1.svg|200px]]
|-
| [[Purin]]
|-
| [[Datei:Allopurinol V.1.svg|120px]]
|-
| [[Allopurinol]]
|colspan="2"| Febuxostat
|}

Febuxostat gehört – zusammen mit [[Allopurinol]] – zur Wirkstoffgruppe der [[Urikostatikum|Urikostatika]], ist aber, wie aus der obigen Tabelle ersichtlich, eine komplett unterschiedliche Substanz und kein Purinderivat wie das Allopurinol.

=== Pharmakodynamik ===
Als selektiver [[Inhibitor|Hemmer]] der [[Xanthinoxidase]] führt es zu einer verminderten [[Harnsäure]]bildung durch [[Enzymhemmung#Nichtkompetitive und allosterische Hemmung|nicht-kompetitive Hemmung]] der Xanthinoxidase, die [[Hypoxanthin]] in [[Xanthin]] und weiter in Harnsäure oxidiert. Zusätzlich bewirkt die dadurch erhöhte Hypoxanthinkonzentration eine Hemmung der [[Purin]]synthese.<ref>{{Literatur |Autor=M. A. Becker, H. R. Schumacher, R. L. Wortmann u. a. |Titel=Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout |Sammelwerk=[[The New England Journal of Medicine]] |Band=353 |Nummer=23 |Datum=2005-12 |Seiten=2450–2461 |DOI=10.1056/NEJMoa050373 |PMID=16339094}}</ref>
Febuxostat ist ein stärker selektiver und wirksamerer Hemmstoff der Xanthinoxidase als Allopurinol. Versuchsergebnisse weisen darauf hin, dass Febuxostat sowohl die oxidierte als auch die reduzierte Form der Xanthinoxidase hemmt. In einer therapeutischen Konzentration hemmt Febuxostat im Gegensatz zu Allopurinol keine anderen Enzyme des Purin- oder Pyrimidinstoffwechsels (Guanin-Deaminase, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, Orotat-Phosphoribosyl-Transferase, Orotidin-Monophosphat-Decarboxylase oder Purin-Nukleosid-Phosphorylase).

=== Pharmakokinetik ===
* Ungefähr 99,2 % von Febuxostat ist an Plasmaproteine gebunden (vorrangig an Albumin).
* Febuxostat wird sowohl durch Syntheseleistungen der Leber und als auch der Nieren eliminiert.
* Die Resorption von Febuxostat ist schnell und hoch (mindestens 84 %).
* Tmax* = 1,0 – 1,5 h
* Nach einfachen oder wiederholten oralen Dosen von Febuxostat 80 und 120 mg einmal pro Tag beträgt die Cmax* ungefähr 2,8–3,2 μg/ml und 5,0–5,3 μg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung von Febuxostat wurde noch nicht untersucht.
* Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit (''t''1/2) von Febuxostat beträgt ca. 5 bis 8 Stunden.
* Der Abbau erfolgt in der Leber über das Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem und das Cytochrom P450 (CYP)-System. Oxidative Metaboliten werden vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet und Febuxostatglucuronid hauptsächlich durch UGT1A1, 1A8 und 1A9.
* Die Elimination erfolgt zu etwa gleichen Teilen sowohl über die Leber als auch über die Niere.
Bei leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearence 30 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Weder Alter noch Geschlecht üben einen signifikanten Einfluss auf Pharmakokinetik von Febuxostat aus, sodass auch bei Patienten über 65 Jahre keine Dosisanpassung erfolgen muss.
Nach Einnahme mehrerer Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax und AUC nicht signifikant im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung durchgeführt.

=== Arzneimittelwechselwirkungen ===
Febuxostat kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Colchicin (2× täglich 0,6 mg), mit [[Nichtsteroidales Antirheumatikum|NSAR]] wie Naproxen und Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Warfarin und Desipramin (CYP2D6-Substrat) angewendet werden.
Da Azathioprin und 6-Mercaptopurin über die Xanthinoxidase verstoffwechselt werden und deshalb aus der Komedikation mit Febuxostat schwere Nebenwirkungen möglich sind, wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

== Wirksamkeit ==
Febuxostat senkte in einer randomisierten Studie den Harnsäurespiegel zuverlässiger auf Normwerte als [[Allopurinol]]. Das Wiederauftreten einer symptomatischen Gicht oder die Reduktion von Gichtablagerungen waren vergleichbar.<ref>M. A. Becker, H. R. Schumacher Jr, R. L. Wortmann, P. A. MacDonald, D. Eustace: ''Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout.'' In: ''N Engl J Med.'' 353(23), 8. Dezember 2005, S. 2450–2461. PMID 16339094</ref>

== Unerwünschte Wirkungen ==
Als Nebenwirkungen wurden 3,5 % Leberfunktionsstörungen beobachtet. Diese Rate ist unter Allopurinolgabe vergleichbar beobachtet worden. In rund der Hälfte der Fälle mit Leberfunktionsstörungen musste die Therapie abgebrochen werden. Seltenere Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Übelkeit und allergischer Hautausschlag. Eine erhöhte Rate von kardialen Ereignissen konnte bisher nicht bestätigt werden.<ref name="Christalla2011">P. Christalla, K. Wittköpper, A. Al-Armouche: ''Febuxostat, ein neues Pharmakon zur Behandlung der Gicht.'' In: ''Der Kardiologe.'' Januar 2011, S. 45–50.</ref> Das unter Allopurinol sehr selten beobachtete [[Stevens-Johnson-Syndrom]] ist in den Zulassungsstudien bei Febuxostat nicht aufgetreten.<ref name="Christalla2011" /> Nach Marktzulassung kam es allerdings selten zu schweren Hypersensitivitätsreaktionen einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms. Eine Häufung bei Patienten mit bereits stattgehabten allergischen Reaktionen auf Allopurinol wurde beobachtet.<ref>Rote-Hand-Brief ''Wichtige Informationen zum Zusammenhang des Risikos für schwere Hypersensitivitätsreaktionen, darunter auch Stevens-Johnson-Syndrom und akute anaphylaktische Reaktionen / Schock mit Adenuric® (Febuxostat)''. 21. Mai 2012, [https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2012/20120521.pdf akdae.de] (PDF); abgerufen am 27. Mai 2012.</ref>

Bereits in den Zulassungsstudien waren im Vergleich zu Allopurinol häufigere kardiovaskuläre Ereignisse unter Febuxostat aufgefallen. Dies führte zu einem entsprechenden Warnhinweis in den deutschen Fachinformationen. Im November 2017 hat auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde ([[Food and Drug Administration|FDA)]] auf ein erhöhtes Risiko für kardiale Todesfälle hingewiesen und eine Untersuchung angekündigt<ref>{{Internetquelle |url=https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm585281.htm |titel=Uloric (febuxostat): Drug Safety Communication - FDA to Evaluate Increased Risk of Heart-related Death |werk=Drug safety alerts for human medical products |hrsg=US Food and Drug Administration |datum=2017 |sprache=en |abruf=2018-04-26}}</ref>. Der Hersteller von Febuxostat wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur ([[Europäische Arzneimittel-Agentur|EMA]]) und der FDA verpflichtet, die kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat in einer prospektiven randomisierten Studie zu untersuchen. In diese sog. CARES-Studie wurden mehr als 6000 Patienten mit Gicht und bedeutsamen kardiovaskulären Vorerkrankungen eingeschlossen. Es zeigte sich im Vergleich zu einer Behandlung mit Allopurinol, dass sowohl die Gesamtletalität (7,8 % vs. 6,4 %) wie auch die Letalität aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen (4,3 % vs. 3,2 %) unter Febuxostat signifikant höher war (HR: 1,22 bzw. HR: 1,34).<ref>{{Literatur |Autor=William B. White, Kenneth G. Saag, Michael A. Becker, Jeffrey S. Borer, Philip B. Gorelick |Titel=Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout |Sammelwerk=New England Journal of Medicine |Band=378 |Nummer=13 |Datum= |Seiten=1200–1210 |DOI=10.1056/nejmoa1710895}}</ref> Der [[Der Arzneimittelbrief|Arzneimittelbrief]] mahnt daher zu einem sehr zurückhaltenden Einsatz von Febuxostat, insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko<ref>{{Internetquelle |url=https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2018&S=28 |titel=Febuxostat: erhöhtes kardiovaskuläres Risiko gegenüber Allopurinol bei Erwachsenen mit Gicht |werk=[[Der Arzneimittelbrief]] |hrsg=W. D. Ludwig, J. Schuler |datum=2018 |abruf=2018-04-26}}</ref>. Im November 2020 wurden die Daten der vor demselben Hintergrund durchgeführten europäischen „FAST-Studie“ publiziert. Sie zeigten keine erhöhte Rate von schweren kardiovaskulären Ereignissen oder der Gesamtletalität von Febuxostat gegenüber Allopurinol.<ref>{{Literatur |Autor=Isla S. Mackenzie, Ian Ford, George Nuki, Jesper Hallas, Christopher J. Hawkey |Titel=Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial |Sammelwerk=[[The Lancet]] |Band=396 |Nummer=10264 |Datum=2020-11-28 |DOI=10.1016/S0140-6736(20)32234-0 |PMID=33181081 |Seiten=1745–1757}}</ref>

== Literatur ==
* {{Literatur
|Autor=H. R. Schumacher, M. A. Becker, E. Lloyd, P. A. MacDonald, C. Lademacher
|Titel=Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study
|Sammelwerk=[[Rheumatology]]
|Band=48
|Nummer=
|Datum=2009
|Seiten=188–194
|Online=http://rheumatology.oxfordjournals.org/cgi/content/full/48/2/188?view=long&pmid=19141576
|PMID=19141576}}
* {{Literatur
|Autor=K. Okamoto, B. T. Eger, T. Nishino, S. Kondo, E. F. Pai, T. Nishino
|Titel=An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition
|Sammelwerk=[[The Journal of Biological Chemistry]]
|Band=278
|Nummer=3
|Datum=2003-01
|Seiten=1848–1855
|Online=http://www.jbc.org/content/278/3/1848.full.pdf+html
|PMID=12421831}}
* N. L. Edwards: ''Febuxostat: A new treatment for hyperuricemia in gout.'' In: ''Rheumatology'', Vol. 48 Nr. 1 2009, S. ii15-ii19
* H. R. Schumacher, M. A. Becker, R. L. Wortmann, P. A. MacDonald, B. Hunt, J. Streit, C. Lademacher, N. Joseph-Ridge: ''Effects of Febuxostat versus Allopurinol and Placebo in Reducing Serum Urate in Subjects with Hyeruricemia and Gout: A 28-Week, Phase III, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial.'' In: ''[[Arthritis Rheum]].'', 59, 2008, S. 1540–1548.
* M. A. Becker, H. R. Schumacher, R. L. Wortmann, P. A. MacDonald, D. Eustace, W. A. Palo, J. Streit, N. Joseph-Ridge: ''Febuxostat compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout.'' In: ''[[N Engl J Med]].'', 353, 2005, S. 2450–2461.
* M. A. Becker, H. R. Schumacher, P. A. MacDonald, E. Lloyd, C. Lademacher: ''Clinical Efficacy and Safety of Successful Longterm Urate Lowering with Febuxostat or Allopurinol in Subjects with Gout.'' In: ''[[J Rheumatol]].'', 36, 2009, S. 1273–1282.
* M. A. Becker, H. R. Schumacher, R. L. Espinoza, A. F. Wells, B. Hunt, P. A. MacDonald, E. Lloyd, C. Lademacher: [http://arthritis-research.com/content/12/2/R63 ''The urat-lowering efficacy and safety of Febuxostat in the treatment of the hyeruricemia of Gout: The CONFIRMS trial''.] In: ''[[Arthritis Research & Therapy]]'', 12, 2010, S. R63. [[doi:10.1186/ar2978]]

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Pharmakologie und Toxikologie: Stoffwechsel#Gicht|Pharmakologie und Toxikologie: Stoffwechsel: Gicht}}
{{Wikibooks|Innere Medizin kk: Febuxostat|Innere Medizin kk: Febuxostat|suffix=Febuxostat ist ein neues Medikament gegen die Gicht}}
* [https://www.aerzteblatt.de/archiv/chronische-hyperurikaemie-eine-neue-option-fuer-gichtpatienten-3bbbccde-c0ac-494c-a81f-e9ff11e66377 Artikel über das Medikament.] In: ''[[Deutsches Ärzteblatt]]''
* [http://clinicaltrials.gov/search/intervention=Febuxostat+OR+uloric Einträge] im NIH-Studienregister
* {{EPAR}}
* [[Rote-Hand-Brief]]e seit Mai 2012 zu [https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/Rote-Hand-Briefe_Informationsbriefe/_functions/RI_rhb_Filtersuche_Formular.html?resourceId=3495938&input_=3872330&pageLocale=de&oneOfTheseWords=&versionNr_str=febuxostat&dateOfIssue_dt=&submit=Filtern Febuxostat]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Carbonsäure]]
[[Kategorie:Benzonitril]]
[[Kategorie:Alkoxybenzol]]
[[Kategorie:Thiazol]]
[[Kategorie:Alkylsubstituierter Heteroaromat]]

Febuxostat - Versionsgeschichte

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