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2025-11-06T17:11:08Z

Immunproteasom: Änderung eines Links

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{{Infobox Protein
|Name= Proteasom
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|Bild_legende = Kalottenmodell des 20S-Proteasoms der [[Bäckerhefe]] (''Saccharomyces cerevisiae'') in Komplex mit dem Proteasom-Regulator PA26 aus ''Trypanosoma bruzei'' nach {{PDB|1FNT}}
|EC-Nummer= 3.4.25.1
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|Kategorie= Peptidase
|Peptidase_fam= T1
|Reaktionsart= Proteolyse
|Substrat= ubiquitin(yl)ierte Proteine
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}}
Der Begriff '''Proteasom''' bezeichnet im Allgemeinen einen [[Proteinkomplex]], der in [[Archaeen]] und einigen [[Bakterien]] vorkommt und bei [[Eukaryoten]] sowohl im Zellkern als auch im Zytoplasma vorliegt. Im Speziellen unterscheiden sich Proteasome in ihrer Zusammensetzung zwischen verschiedenen [[Taxon|Taxa]]. In Säugetieren liegen Proteasome auch innerhalb eines Organismus in verschiedenen Formen vor, z. B. als freies 20[[Sedimentationskoeffizient|S]] Proteasom oder in Kombination mit einem oder mehreren regulatorischen Partikeln (z. B. als 26S Proteasom). Proteasome spielen eine essenzielle Rolle für den kontrollierten Abbau von Proteinen in der Zelle und sind damit integraler Bestandteil der [[Proteinqualitätskontrolle]] in Zellen. Zum Abbau werden bestimmte Proteine entfaltet, in das Proteasom eingeschleust und dort von den katalytisch aktiven Untereinheiten des Proteasoms in kürzere [[Peptid]]e geschnitten. Es handelt sich bei Proteasomen daher um multikatalytische Proteasen.

== Struktur ==
Das eukaryotische Proteasom besteht aus dem 20S Kern-Partikel, in dem die katalytischen Proteaseaktivitäten lokalisiert sind, und ggf. weiteren regulatorischen Proteinkomplexen, die an eines oder beide Enden des 20S Proteasoms gebunden sein können. Von besonderer Bedeutung ist der 19S Regulator (auch PA700), der eine zentrale Rolle beim Abbau [[Ubiquitin|ubiquitinierter]] Proteinsubstrate einnimmt. 20S Proteasome in Kombination mit einem oder zwei 19S Regulatoren werden als 26S Proteasom bezeichnet. Die weitere Unterscheidung zwischen 26S (20S + 1 x 19S) und 30S (20S + 2 x 19S) ist in der Literatur uneinheitlich. Neben dem 19S Regulator gibt es weitere Regulatoren wie z. B. den 11S Regulator (PA28αβ oder PA28γ) oder den im Zellkern lokalisierten Regulator PA200<ref name="PMID21211719">{{Literatur |Autor=Stadtmueller, B. M. and C. P. Hill |Titel=Proteasome Activators |Sammelwerk=Molecular Cell |Band=41 |Nummer=1 |Datum=2011 |Seiten=8-19 |DOI=10.1016/j.molcel.2010.12.020 |PMID=21211719}}</ref>. Proteasome können auch aus dem 20S Proteasom mit zwei verschiedenen Regulatoren bestehen, z. B. einem 19S Regulator an einem Ende und einem PA28αβ Regulator am anderen Ende. Diese Strukturen werden als Hybrid-Proteasome bezeichnet.
Das 20S Proteasom formt eine zylindrische Struktur aus vier Ringen zu je sieben Untereinheiten. In der Mitte der beiden α-Ringe befindet sich eine Pore (englisch: ''gate''), die den Eintritt von Substraten ins 20S Proteasom reguliert. Die Größe der Öffnung wird vorrangig vom gebundenen Regulator-Komplex reguliert. Die „''Gate-Opening''“ Funktion des Regulators wurde zuerst für 20S Proteasome der Hefe in Kombination mit PA26 Regulatoren aus dem [[Protozoen|Protozoon]] ''Trypanosoma brucei'' beschrieben<ref name="PMID11081519">{{Literatur |Autor=Whitby F. G., E. I. Masters, L. Kramer, J. R. Knowlton, Y. Yao, C. C. Wang and C. P. Hill |Titel=Structural basis for the activation of 20S proteasomes by 11S regulators |Sammelwerk=[[Nature]] |Band=408 |Nummer=6808 |Seiten=115–120 |DOI=10.1038/35040607 |PMID=11081519}}</ref>. Zudem wurde auch eine allosterische Regulation zwischen den katalytisch aktiven Untereinheiten des 20S Proteasoms und der α-Ring-Öffnung beschrieben<ref name="PMID19679091">{{Literatur |Autor=Osmulski P. A., M. Hochstrasser and M. Gaczynska |Titel=A Tetrahedral Transition State at the Active Sites of the 20S Proteasome Is Coupled to Opening of the α-Ring Channel |Sammelwerk=Structure |Band=17 |Nummer=8 |Datum=2009 |Seiten=1137–1147 |DOI=10.1016/j.str.2009.06.011 |PMID=19679091}}</ref>.
[[Datei:26S proteasome structure.png|mini|Struktur des 26S Proteasoms aus der Hefe gemäß PDB-Eintrag 5MPB. Die Untereinheiten sind farblich voneinander abgegrenzt. Die Struktur basiert auf Kryo-Elektronenmikroskopie-Aufnahmen aus Wehmer et al. 2017, PNAS<ref name="PMID28115689">{{Literatur |Autor=Wehmer M., T. Rudack, F. Beck, A. Aufderheide, G. Pfeifer, J. M. Plitzko, F. Förster, K. Schulten, W. Baumeister and E. Sakata |Titel=Structural insights into the functional cycle of the ATPase module of the 26S proteasome |Sammelwerk=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |Band=114 |Nummer=6 |Datum=2017-02 |Seiten=1305–1310 |DOI=10.1073/pnas.1621129114 |PMID=28115689}}</ref>.]]
[[Datei:Proteaosome 1fnt side.png|mini|Cartoon-Darstellung der Struktur des Proteasoms aus Hefe in Komplex mit zwei PA26 Regulator-Komplexen aus ''Trypanosoma brucei''. Das 20S Proteasom ist in blau dargestellt, die beiden Regulatoren in rot<ref name="PMID11081519" />.]]
[[Datei:Proteaosome 1fnt top.png|mini|Ansicht von oben.]]

=== 20S Proteasom (auch 20S Kern-Partikel) ===
Das 20S Proteasom hat die Form eines Zylinders und wirkt als multikatalytische [[Protease]]. Es besteht aus vier Ringen, die ihrerseits aus jeweils 7 verschiedenen Untereinheiten zusammengesetzt sind. Die äußeren Ringe bestehen aus α-Untereinheiten (α1-α7). Im Unterschied zu bakteriellen und Archeae-Proteasomen, die mehrere identische katalytische Untereinheiten besitzen, bestehen die inneren zwei Ringe der eukaryotischen Proteasome aus je sieben β-Untereinheiten, von denen jeweils drei Untereinheiten katalytisch aktive Proteasen darstellen (β1, β2 und β5). In der Mitte des 20S Proteasoms wird somit strukturell eine innere Kammer geformt, in der die Spaltung der Substrate abläuft. Zwischen den α- und den β-Ringen ergibt sich strukturell je eine weitere Kammer (Antechamber). Die katalytisch aktiven Untereinheiten kommen bei vielen [[Wirbeltier]]en in je zwei (für β1 und β2) oder drei (für β5) verschiedenen Varianten vor und die Zusammensetzung des 20S Proteasoms aus den jeweiligen Varianten bestimmt die Unterscheidung des Proteasoms als Standardproteasom (auch „konstitutives Proteasom“ genannt), Immunproteasom oder Thymoproteasom. In Standardproteasomen werden die Untereinheiten β1, β2 und β5 als Standardproteasom-Untereinheiten (auch konstitutive Untereinheiten) bezeichnet. Jede dieser drei Untereinheiten hat eine etwas andere proteolytische Aktivität: β1 spaltet die Peptidkette des entfalteten Proteins nach sauren Aminosäuren ([[Caspasen|Caspase]]-ähnliche Aktivität), β2 spaltet nach basischen Aminosäuren ([[Trypsin]]-ähnliche Aktivität) und β5 spaltet nach hydrophoben Aminosäuren ([[Chymotrypsin B|Chymotrypsin]]-ähnliche Aktivität). Die Struktur des 20S Proteasoms konnte mit hoher Auflösung durch Röntgen-Struktur-Analyse bestimmt werden<ref name="PMID9087403">{{Literatur |Autor=Groll M., L. Ditzel, J. Löwe, D. Stock, M. Bochtler, H. D. Bartunik and R. Huber |Titel=Structure of 20S proteasome from yeast at 2.4Å resolution |Sammelwerk=[[Nature]] |Band=386 |Nummer=6624 |Datum=1997-04 |Seiten=463–71 |DOI=10.1038/386463a0 |PMID=9087403}}</ref>.

=== 19S Regulator ===
Die 19S Komplexe sitzen bei Eukaryoten ähnlich einer Haube (''cap'') auf einer Öffnung oder beiden Öffnungen des 20S Komplexes. Sie regulieren den Zugang von Substraten zum 20S Komplex, indem sie Substratproteine entfalten und die Größe der α-Ring-Pore im 20S Komplex regulieren. Der 19S Regulator besteht aus Rpn- und Rpt-Proteinen. Die verschiedenen Rpn Untereinheiten (regulatory particle non-ATPases) sind zuständig für die Bindung von ubiquitinierten Substraten an den Proteasom-Komplex. Sie regulieren die Entfaltung des zum Abbau bestimmten Proteins, rekrutieren andere Faktoren ans Proteasom (z. B. das de-ubiquitinierende Enzym USP14) oder sind selbst an der De-Ubiquitinierung beteiligt (Rpn11)<ref name="PMID28525752">{{Literatur |Autor=Collins G. A. and A. L. Goldberg |Titel=The Logic of the 26S Proteasome |Sammelwerk=[[Cell (Zeitschrift)|Cell]] |Band=169 |Nummer=5 |Datum=2017 |Seiten=792–806 |DOI=10.1016/j.cell.2017.04.023 |PMID=28525752}}</ref>. Am Transfer des Substratproteins in das 20S Proteasom sind die sechs Rpt-Untereinheiten (regulatory particle ATPasen) maßgeblich beteiligt. In Abhängigkeit von [[Adenosintriphosphat]] (ATP) und der Hydrolyse von ATP zu ADP durchläuft der Rpt-Ring einen komplexen Komformationszyklus, durch den die Substrate zum Abbau ins 20S Proteasom transloziert werden. Die Struktur des 19S Regulators konnte aufgrund seiner Dynamik erst durch die Entwicklung der Kryo-Elektronenmikroskopie in jüngerer Zeit näher aufgeklärt werden<ref name="PMID22307589">{{Literatur |Autor=Lasker K., F. Förster, S. Bohn, T. Walzthoeni, E. Villa, P. Unverdorben, F. Beck, R. Aebersold, A. Sali and W. Baumeister |Titel=Molecular architecture of the 26S proteasome holocomplex determined by an integrative approach |Sammelwerk=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |Band=109 |Nummer=5 |Datum=2012-01 |Seiten=1380-7 |DOI=10.1073/pnas.1120559109 |PMID=22307589}}</ref><ref name="PMID22237024">{{Literatur |Autor=Lander G. C., E. Estrin, M. E. Matyskiela, C. Bashore, E. Nogales and A. Martin |Titel=Complete subunit architecture of the proteasome regulatory particle |Sammelwerk=[[Nature]] |Band=482 |Nummer=7384 |Datum=2012-02 |Seiten=186–191 |DOI=10.1038/nature10774 |PMID=22237024}}</ref>.

== Entdeckung des Proteasoms ==
Die Entdeckung des Proteasoms geht maßgeblich auf die Dekade der 1980er Jahre zurück. Es wurde ursprünglich unter mehreren verschiedenen Namen unabhängig voneinander beschrieben, darunter auch unter der Bezeichnung ''Multikatalytischer Protease Komplex'',<ref name="PMID7030330">{{Literatur |Autor=Orlowski, N., and S. Wilk |Titel=A multicatalytical protease complex from pituitary that forms enkephalin and enkephalin containing peptides. |Sammelwerk=Biochemical and Biophysical Research Communications |Band=101 |Nummer=3 |Datum=1981-08 |Seiten=814–22 |PMID=7030330}}</ref> und schließlich Ende der 1980er Jahre unter dem Begriff ''Proteasom'', welcher die Rolle dieses Komplexes für den Abbau von Proteinen anzeigen sollte<ref name="PMID3277060">{{Literatur |Autor=Arrigo, A.-P., K. Tanaka, A. L. Goldberg, and W. J. Welch |Titel=Identity of the 19S “prosome” particle with the large multifunctional protease complex of mammalian cells (the proteasome) |Sammelwerk=[[Nature]] |Band=331 |Nummer=6152 |Datum=1988-01 |Seiten=192–194 |DOI=10.1038/331192a0 |PMID=3277060}}</ref>. In den frühen 1990er Jahren wurden die ersten Gene (''Psmb8''/LMP7 und ''Psmb9''/LMP2) der Untereinheiten des sogenannten Immunproteasoms entdeckt, deren Position im [[Gen-Cluster]] des [[Haupthistokompatibilitätskomplex]]es liegt. 1996 wurde die dritte Untereinheit (''Psmb10''/MECL-1) des Immunproteasoms entdeckt<ref name="PMID8786291">{{Literatur |Autor=Nandi D., H. Jiang, J.J. Monaco |Titel=Identification of MECL-1 (LMP-10) as the Third IFN-γ-lnducible Proteasome Subunit |Sammelwerk=Journal of Immunology |Band=156 |Nummer=7 |Datum=1996-04 |Seiten=2361-4 |PMID=8786291}}</ref><ref name="PMID8625980">{{Literatur |Autor=Groettrup, M., R. Kraft, S. Kostka, S. Standera, R. Stohwasser, and P. M. Kloetzel |Titel=A third interferon-gamma-induced subunit exchange in the 20S proteasome. |Band=26 |Nummer=4 |Datum=1996-04 |Seiten=863–9 |DOI=10.1002/eji.1830260421 |PMID=8625980}}</ref> und schließlich im Jahre 2007 eine weitere alternative Untereinheit (''Psmb11''/β5t), die ausschließlich im Thymus vorkommt. Immunproteasome und Thymoproteasome haben sich in der Evolution durch Genduplikationen entwickelt und kommen in den [[Wirbeltier]]en der Überklasse [[Kiefermäuler]] vor, jedoch anscheinend mit Ausnahme der Vögel<ref name="PMID17540904">{{Literatur |Autor=Murata, S., K. Sasaki, T. Kishimoto, S.-I. Niwa, H. Hayashi, Y. Takahama, and K. Tanaka |Titel=Regulation of CD8+ T cell development by thymus-specific proteasomes. |Sammelwerk=[[Science]] |Band=316 |Nummer=5829 |Datum=2007-06 |Seiten=1349-53 |DOI=10.1126/science.1141915 |PMID=17540904}}</ref>.

== Immunproteasom ==
Die katalytischen Untereinheiten β1, β2 und β5 werden auch als konstitutive Untereinheiten bezeichnet und das komplette 20S Proteasom mit diesen Untereinheiten als ''konstitutives Proteasom'' oder ''Standard-Proteasom''. Diese nähere Spezifikation ist von Bedeutung für die besondere Rolle des Proteasoms im Rahmen einer [[Immunantwort]]. Im Verlauf einer solchen werden Zellen an Orten eindringender Pathogene (Viren, Bakterien, Parasiten) durch Zellen des Immunsystems dem [[Zytokin]] [[Interferone|Interferon-γ]] ausgesetzt. Dadurch verändern die Zellen die Expression verschiedener Gene, wodurch die Immunantwort unterstützt wird. Anstelle der drei Proteasom-Untereinheiten β1, β2 und β5 werden dann die Untereinheiten ''Low molecular mass protein 7'' (LMP7, auch β5i), ''Multicatalytic endopeptidase complex like 1'' (MECL-1, auch β2i) und LMP2 (auch β1i) in den 20S Kern-Partikel eingebaut. Das so zusammengesetzte Proteasom wird daher als ''"Immunproteasom"'' bezeichnet<ref name="PMID20010787">{{Literatur |Autor=Groettrup M., C. J. Kirk and M. Basler |Titel=Proteasomes in immune cells: more than peptide producers? |Sammelwerk=[[Nature Reviews Immunology]] |Band=10 |Nummer=1 |Datum=2010-01 |ISSN=1474-1741 |Seiten=73–78 |DOI=10.1038/nri2687 |PMID=20010787}}</ref>. Das Immunproteasom hat zahlreiche Funktionen für die Immunantwort, beispielsweise eine stärkere Präsentation von [[Antigen]]en über [[Haupthistokompatibilitätskomplex|MHC]]-Klasse I im Vergleich zum Standard-Proteasom. Darüber hinaus werden dem Immunproteasom weitere Funktionen zugeschrieben, die unabhängig von der [[Antigenpräsentation]] sind, wie z. B. ein Einfluss auf das Überleben von T-Zellen während einer Virus-Infektion oder ein Einfluss auf die funktionale Polarisierung von [[T-Helferzelle]]n. Eine besondere Rolle des Immunproteasoms für die Protein-[[Homöostase]] bei Vorliegen von zellulärem Stress unter dem Einfluss von entzündlichen Zytokinen wie dem Interferon-γ wurde gefunden<ref name="PMID20723761">{{Literatur |Autor=Seifert U., Bialy L.P., Ebstein F., Bech-Otschir D., Voigt A., Schröter F., Prozorovski T., Lange N., Steffen J., Rieger M., Kuckelkorn U., Aktas O., Kloetzel P.M. and E. Krüger |Titel=Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon-induced oxidative stress. |Sammelwerk=Cell |Band=142 |Nummer=4 |Datum=2010-08 |Seiten=613–24 |DOI=10.1016/j.cell.2010.07.036 |PMID=20723761}}</ref> sowie eine mögliche, besondere Rolle des Immunproteasoms für den [[NF-κB]] Signalweg. Diese Funktionen werden jedoch in der Primärliteratur kontrovers diskutiert und sind daher noch nicht abschließend aufgeklärt<ref name="PMID30546359">{{Literatur |Autor=Beling A. and M. Kespohl |Titel=Proteasomal Protein Degradation: Adaptation of Cellular Proteolysis With Impact on Virus– and Cytokine-Mediated Damage of Heart Tissue During Myocarditis |Sammelwerk=Frontiers in Immunology |Band=9 |Nummer=2620 |Datum=2018-11 |Seiten=eCollection 2018 |DOI=10.3389/fimmu.2018.02620 |PMID=30546359}}</ref>.<ref name="PMID23452861">{{Literatur |Autor=Nathan J.A., Spinnenhirn V., Schmidtke G., Basler M., Groettrup M. and A.L. Goldberg |Titel=Immuno- and constitutive proteasomes do not differ in their abilities to degrade ubiquitinated proteins. |Sammelwerk=Cell |Band=152 |Nummer=5 |Datum=2013-02 |Seiten=1184-94 |DOI=10.1016/j.cell.2013.01.037 |PMID=23452861}}</ref> In vielen Zellen des Immunsystems selbst wird dauerhaft das Immunproteasom neben dem Standardproteasom gebildet. Eine besonders große Menge an Immunproteasom findet sich in T- und B-[[Lymphozyt]]en, die nahezu ausschließlich Immunproteasome beinhalten<ref name="PMID30416500">{{Literatur |Autor=Schmidt C., T. Berger, M, Groettrup and M. Basler |Titel=Immunoproteasome Inhibition Impairs T and B Cell Activation by Restraining ERK Signaling and Proteostasis |Sammelwerk=Frontiers in Immunology |Band=9 |Nummer=2386 |Datum=2018-10 |Seiten=eCollection 2018 |DOI=10.3389/fimmu.2018.02386 |PMID=30416500}}</ref>.

== Thymoproteasom ==
Neben dem konstitutiven Proteasom und dem Immunproteasom gibt es eine dritte Klasse des Proteasoms, die ausschließlich in den kortikalen [[Thymus-Epithelzelle|Epithelzellen]] des [[Thymus]] vorkommt. Hierbei wird die Untereinheit β5 durch die alternative Untereinheit β5t ("t" für thymoproteasome) ersetzt. Die kortikalen Epithelzellen des Thymus spielen eine wichtige Rolle beim Prozess der positiven Selektion während der Entwicklung der [[T-Lymphozyt]]en. Fehlen alle alternativen Untereinheiten des 20S Proteasoms (β5i, β2i, β1i und β5t) in Mäusen, zeigen die Mäuse einen starken Defekt in der Reifung von T-Zellen, da diese zum größten Teil während der negativen Selektion verlorengehen. Diese Experimente lieferten Belege für das sogenannte ''Peptide Switching''-Modell. Es besagt, dass die kortikalen Thymusepithelzellen durch Thymo- und Immunproteasom andere Peptide generieren als die medullären Thymusepithelzellen und die dendritischen Zellen bei der negativen Selektion, damit eine erfolgreiche Reifung der [[CD8-Rezeptor|CD8]]-positiven T-Zellen erfolgen kann<ref name="PMID27294792">{{Literatur |Autor=Kincaid E. Z., S. Murata, K. Tanaka, K. L. Rock |Titel=Specialized proteasome subunits have an essential role in the thymic selection of CD8(+) T cells |Sammelwerk=[[Nature Immunology]] |Band=17 |Nummer=8 |Datum=2016-08 |Seiten=938–945 |DOI=10.1038/ni.3480 |PMC=4955723 |PMID=27294792}}</ref>.

== Zielproteine für den Abbau durch das Proteasom ==
Ein zentraler Prozess für den regulierten Abbau von Proteinen ist die sogenannte Ubiquitinierung. Proteine, die abgebaut werden sollen, werden in einem mehrstufigen enzymatischen Prozess von [[Ubiquitin-Protein-Ligasen]] mit einer Poly[[ubiquitin]]-Kette markiert, welche von den 19S Komplexen erkannt wird. [[Ubiquitin]] ist ein kleines Protein mit einer [[Molekülmasse]] von 8,5 kDa. Die Polyubiquitin-Kette wird vor dem Einschleusen des Substrats ins 20S Proteasom in ihre einzelnen Ubiquitin-Moleküle zerlegt, die dann wiederverwendet werden können. Neben Ubiquitin kann die Markierung zum unmittelbaren Abbau durch das Proteasom auch durch den Ubiquitin-ähnlichen Modifikator FAT10 erfolgen. Im Gegensatz zu Ubiquitin wird FAT10 dabei jedoch mit dem Substrat abgebaut<ref name="PMID30127417">{{Literatur |Autor=Aichem A., S. Anders, N. Catone, P. Rößler, S. Stotz, A. Berg, R. Schwab, S. Scheuermann, J. Bialas, M. C. Schütz-Stoffregen, G. Schmidtke, C. Peter, M. Groettrup and S. Wiesner |Titel=The structure of the ubiquitin-like modifier FAT10 reveals an alternative targeting mechanism for proteasomal degradation. |Sammelwerk=Nature Communications |Band=9 |Nummer=1 |Datum=2018-08 |Seiten= |DOI=10.1038/s41467-018-05776-3 |PMID=30127417}}</ref>. Bei Vorliegen von zellulärem Stress (z. B. Hitzeschock oder oxidativem Stress) werden vermehrt Proteine geschädigt, die reguliert abgebaut werden müssen. Oxidativ geschädigte Proteine und Proteine mit einer intrinsisch geringen Faltungsstabilität können teilweise auch von freien 20S Proteasomen direkt abgebaut werden<ref name="PMID25250704">{{Literatur |Autor=Ben-Nissan G. and M. Sharon |Titel=Regulating the 20S Proteasome Ubiquitin-Independent Degradation Pathway |Sammelwerk=Biomolecules |Band=4 |Nummer=3 |Datum=2014-09 |Seiten=862–884 |DOI=10.3390/biom4030862 |PMID=25250704}}</ref>.

== Bedeutung des Proteasoms für die Zelle ==
Der kontrollierte Proteinabbau ist für die Zelle lebensnotwendig. So werden metabolische [[Enzym]]e, [[Transkriptionsfaktor]]en oder auch den [[Zellzyklus]] regulierende Proteine wie [[Cyclin]]e und [[CDK-Inhibitor]]en degradiert. Ebenso werden fehlerhafte Proteine abgebaut. Proteine werden in Abhängigkeit von ihrer Halbwertzeit reguliert abgebaut und bei Bedarf neu gebildet. Einige der vom Proteasom gebildeten [[Peptid]]e werden ins [[Endoplasmatisches Retikulum|Endoplasmatische Retikulum]] eingeschleust und anschließend an den [[Haupthistokompatibilitätskomplex]] I gebunden auf der Oberfläche der Zelle dem Immunsystem präsentiert (vgl. auch Abschnitt Immunproteasom). Ein Großteil der gebildeten Peptide wird jedoch im Zytosol durch weitere Peptidasen rasch in einzelne Aminosäuren zerlegt. Die Aminosäuren stehen dann für die Synthese neuer Proteine zur Verfügung. Im Gegensatz zu Kohlenhydraten und Fetten können Aminosäuren nicht in gesonderten Speicherpolymeren gespeichert werden. Aminosäuren müssen daher bei erhöhtem Proteinsynthese-Bedarf metabolisch gebildet werden, aus der Zellumgebung aufgenommen werden oder durch regulierten Abbau anderer zellulärer Proteine gewonnen werden. Daher sind Proteinsynthese und Proteinabbau durch intrazelluläre Signalprozesse eng miteinander verknüpft.<ref name="PMID25043031">{{Literatur |Autor=Zhang Y., J. Nicholatos, J.R. Dreier, S. J. H. Ricoult, S. B. Widenmaier, G. S. Hotamisligil, D. J. Kwiatkowski, B. D. Manning |Titel=Coordinated regulation of protein synthesis and degradation by mTORC1 |Sammelwerk= [[Nature]] |Band=513 |Nummer=7518 |Datum=2014-09 |Seiten=440–3 |DOI=10.1038/nature13492 |PMID=25043031}}</ref> Eine nicht-ausreichende Fähigkeit von Zellen, beschädigte Proteine abzubauen, wurde in Verbindung mit [[Neurodegenerative Erkrankung|neurodegenerativen Erkrankungen]] gebracht, in denen nicht abgebaute Proteinaggregate innerhalb und außerhalb von Zellen Schäden im zentralen und/oder peripheren Nervensystem verursachen. Ein Beispiel ist die Erkrankung [[Amyotrophe Lateralsklerose]] (ALS), die in Zusammenhang mit genetischen Veränderungen steht, welche u. a. eine Aggregation von Proteinen in Nervenzellen verursachen können. Durch Kryo-Elektronenmikroskopie wurden Hinweise gefunden, dass die resultierenden Proteinaggregate im Fall der ''C9orf72''-Mutation (einer genetischen Variante, die mit ALS im Zusammenhang steht) eine Blockade des 26S Proteasoms verursachen, wodurch die normale Proteinqualitätskontrolle gestört wird.<ref name="PMID29398115">{{Literatur |Autor=Guo Q., C. Lehmer, A.Martínez-Sánchez, T. Rudack, F. Beck, H. Hartmann, M. Pérez-Berlanga, F. Frottin, M. S. Hipp, F. U. Hartl, D. Edbauer, W. Baumeister, R.Fernández-Busnadiego |Titel=In Situ Structure of Neuronal C9orf72 Poly-GA Aggregates Reveals Proteasome Recruitment |Sammelwerk=[[Cell (Zeitschrift)|Cell]] |Band=172 |Nummer=4 |Datum=2018-02 |Seiten=696–705.e12 |DOI=10.1016/j.cell.2017.12.030 |PMID=29398115}}</ref>

== Proteasominhibitoren ==
Proteasominhibitoren sind chemische Substanzen, die die katalytische Aktivität des 20S Proteasoms oder das 26S Proteasom über den 19S Regulator hemmen<ref name="PMID22284358">{{Literatur |Autor=Kisselev A. F., W. A. van der Linden, H. S. Overkleeft |Titel=Proteasome Inhibitors: An Expanding Army Attacking a Unique Target |Sammelwerk=Chemistry & Biology |Band=19 |Nummer=1 |Datum=2012 |Seiten=99-115 |DOI=10.1016/j.chembiol.2012.01.003 |PMID=22284358}}</ref>. Zu den schon früh entwickelten Proteasominhibitoren gehörten Peptidaldehyde wie der Inhibitor MG-132, der noch heute zu den am häufigsten verwendeten Proteasominhibitoren für die Erforschung proteasomabhängiger Prozesse in Zellen verwendet wird<ref name="DOI10.1248/cpb.23.3106">{{Literatur |Autor=Ito A., R. Takahashi, C. Muira, and Y. Baba |Titel=Synthetic Study of Peptide Aldehydes. |Sammelwerk=Chemical and Pharmaceutical Bulletin |Band=23 |Nummer=12 |Datum=1975 |Seiten=3106–3113 |DOI=10.1248/cpb.23.3106}}</ref><ref name="PMID8250877">{{Literatur |Autor=Satoshi Tsubuki, S., H. Kawasaki, Y. Saito, N. Miyashita, M. Inomata, and S. Kawashima |Titel=Purification and characterization of a Z-Leu-Leu-Leu-MCA degrading protease expected to regulate neurite formation: A novel catalytic activity in proteasome. |Sammelwerk=Biochem. Biophys. Res. Commun |Band=196 |Nummer=3 |Datum=1993-11 |Seiten=1195-201 |DOI=10.1006/bbrc.1993.2378 |PMID=8250877}}</ref><ref name="PMID8087844">{{Literatur |Autor=Rock, K. L., C. Gramm, L. Rothstein, K. Clark, R. Stein, L. Dick, D. Hwang, and A. L. Goldberg |Titel=Inhibitors of the proteasome block the degradation of most cell proteins and the generation of peptides presented on MHC class I molecules. |Band=78 |Nummer=5 |Datum=1994-09 |Seiten=761–771 |PMID=8087844}}</ref>. Anhaltende Inhibition des Proteasoms ist für Zellen toxisch. Wird das Proteasom am Abbau von Proteinen gehindert, resultiert daraus u. a. ein Mangel an notwendigen Aminosäuren in der Zelle. Dies ist einer der Mechanismen, durch den die Zellen in den Zelltod eintreten<ref name="PMID22959274">{{Literatur |Autor=Suraweera A., C. Münch, A. Hanssum, A. Bertolotti |Titel=Failure of Amino Acid Homeostasis Causes Cell Death following Proteasome Inhibition |Sammelwerk=Molecular Cell |Band=48 |Nummer=2 |Datum=2012 |Seiten=242–253 |DOI=10.1016/j.molcel.2012.08.003 |PMID=22959274}}</ref>. Proteasominhibitoren können zudem bestimmte Signalwege wie z. B. den [[NF-κB]] Signalweg blockieren. Daher können bestimmte anti-[[Apoptose|apoptotische]] Faktoren nicht mehr gebildet werden und die Zelle wird auch auf diesem Wege in den Zelltod geleitet<ref name="PMID11703322">{{Literatur |Autor=H. N. M. Ergin, Q. Huang, J. Qin, H. M. Amin, R. L. Martinez, S. Saeed, K.Barton, S. Alkan |Titel=Analysis of expression of nuclear factor κB (NF‐κB) in multiple myeloma: downregulation of NF‐κB induces apoptosis |Sammelwerk=British Journal of Haematology |Band=115 |Nummer=2 |Datum=2001-12 |Seiten=279–86 |DOI=10.1046/j.1365-2141.2001.03102.x |PMID=11703322}}</ref><ref name="PMID12631619">{{Literatur |Autor=Ma M. H., H. H. Yang, K. Parker, S. Manyak, J. M. Friedman, C. Altamirano, Z. Wu, M. J. Borad, M. Frantzen, E. Roussos, J. Neeser, A.Mikail, J. Adams, N. Sjak-Shie, R. A. Vescio and J. R. Berenson |Titel=The Proteasome Inhibitor PS-341 Markedly Enhances Sensitivity of Multiple Myeloma Tumor Cells to Chemotherapeutic Agents |Sammelwerk=Clinical Cancer Research |Band=9 |Nummer=3 |Datum=2003-03 |Seiten=1136-44 |PMID=12631619}}</ref>.
=== Proteasominhibitoren in der klinischen Anwendung und präklinischen Entwicklung ===
Proteasominhibitoren finden in der klinischen Behandlung von [[Multiples Myelom|Multiplem Myelom]] und [[Mantelzelllymphom]] Anwendung. Der erste, im Jahr 2003 klinisch zugelassene Proteasominhibitor war Bortezomib (Handelsname Velcade) und die Behandlungsoptionen wurden in jüngerer Zeit durch Proteasominhibitoren der zweiten Generation wie [[Carfilzomib]] und [[Ixazomib]] ergänzt. Aufgrund der Nebenwirkungen von Breitspektrum-Proteasominhibitoren wie Bortezomib ist der klinische Einsatz von Proteasominhibitoren zurzeit auf [[Malignität|maligne]] Erkrankungen beschränkt. Zudem zeigen sich in der klinischen Anwendung Einschränkungen durch Resistenzentwicklung<ref name="PMID25670156">{{Literatur |Autor=Niewerth D., G. Jansen, Y.G. Assaraf, S. Zweegman, G.J. Kaspers and J. Cloos. |Titel=Molecular basis of resistance to proteasome inhibitors in hematological malignancies. |Sammelwerk=Drug Resistance Updates |Nummer=18 |Datum=2015 |Seiten=18–35 |DOI=10.1016/j.drup.2014.12.001 |PMID=25670156}}</ref>. Zahlreiche weitere Proteasominhibitoren, deren Wirkung auf bestimmte Untereinheiten der verschiedenen Proteasome abzielt, werden derzeit präklinisch entwickelt und erforscht<ref name="PMID28852696">{{Literatur |Autor=Cromm P. M. and C. M. Crews |Titel=The Proteasome in Modern Drug Discovery: Second Life of a Highly Valuable Drug Target |Sammelwerk=ACS Central Science |Band=3 |Nummer=8 |Datum=2017 |Seiten=830–838 |DOI=10.1021/acscentsci.7b00252 |PMID=28852696}}</ref>. Dazu gehören auch selektive Immunproteasom-Inhibitoren wie die Wirkstoffe ONX 0914 oder KZR-616. Da diese Wirkstoffe gezielter die Untereinheiten des Immunproteasoms hemmen, besteht die Hoffnung, dass sie in Zukunft auch bei nicht-malignen Erkrankungen zum Einsatz kommen können wie z. B. bei [[Autoimmunerkrankung]]en<ref name="PMID30279279">{{Literatur |Autor=Basler M., M. M. Lindstrom, J. J. LaStant, J. M. Bradshaw, T. D. Owens, C. Schmidt, E. Maurits, C. Tsu, H. S. Overkleeft, C. J. Kirk, C. L. Langrish and M. Groettrup |Titel=Co-inhibition of immunoproteasome subunits LMP2 and LMP7 is required to block autoimmunity. |Sammelwerk=EMBO reports |Datum=2018-10 |Seiten=e46512 |DOI=10.15252/embr.201846512 |PMID=30279279}}</ref><ref name="PMID30380863">{{Literatur |Autor=Johnson H. W. B., E. Lowe, J. L. Anderl, A. Fan, T. Muchamuel, S. Bowers, D. Moebius, C. Kirk and D. L. McMinn |Titel=A required immunoproteasome subunit inhibition profile for anti-inflammatory efficacy and clinical candidate KZR-616 ((2S,3R)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propenamide) |Sammelwerk=Journal of Medicinal Chemistry |Datum=2018-10 |DOI=10.1021/acs.jmedchem.8b01201 |PMID=30380863}}</ref> oder zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie der viralen [[Myokarditis]]<ref name="PMID29295868">{{Literatur |Autor=Althof N., C. C. Goetzke, M. Kespohl, K. Voss, A. Heuser, S. Pinkert, Z. Kaya, K. Klingel and A Beling |Titel=The immunoproteasome-specific inhibitor ONX 0914 reverses susceptibility to acute viral myocarditis. |Sammelwerk=EMBO Molecular Medicine |Band=10 |Nummer=2 |Datum=2018-02 |Seiten=200–218 |DOI=10.15252/emmm.201708089 |PMID=29295868}}</ref>.

== Literatur ==
* {{Literatur
|Autor=Pollard T.D., Earnshaw W.C., [[Jennifer Lippincott-Schwartz|Lippincott-Schwartz J.]] und G.T. Johnson
|Titel=Cell Biology
|Auflage=3.
|Verlag=Elsevier
|Datum=2017
|ISBN=978-0-323-34126-4}}
* {{Literatur
|Autor=Collins G. A. und [[Alfred L. Goldberg|A. L. Goldberg]]
|Titel=The Logic of the 26S Proteasome
|Sammelwerk=[[Cell (Zeitschrift)|Cell]]
|Band=169
|Nummer=5
|Datum=2017
|Seiten=792–806
|DOI=10.1016/j.cell.2017.04.023
|PMID=28525752}}
* {{Literatur
|Autor=A. Hershko
|Titel=The ubiquitin system for protein degradation and someof its roles in the control of the cell division cycle
|Sammelwerk=Cell Death and Differentiation
|Band=12
|Datum=2005
|Seiten=1191-1197
|PMID=16094395}}
* {{Literatur
|Autor=Niewerth D., G. Jansen, Y.G. Assaraf, S. Zweegman, G.J. Kaspers und J. Cloos.
|Titel=Molecular basis of resistance to proteasome inhibitors in hematological malignancies.
|Sammelwerk=Drug Resistance Updates
|Nummer=18
|Datum=2015
|Seiten=18–35
|DOI=10.1016/j.drup.2014.12.001
|PMID=25670156}}
* {{Literatur
|Autor=Murata S., Y. Takahama, M. Kasahara und K. Tanaka
|Titel=The immunoproteasome and thymoproteasome: functions, evolution and human disease.
|Sammelwerk=[[Nature Immunology]]
|Band=19
|Nummer=9
|Datum=2018-09
|Seiten=923–931
|DOI=10.1038/s41590-018-0186-z
|PMID=30104634}}
* {{Literatur
|Autor=Beling A. und M. Kespohl
|Titel=Proteasomal Protein Degradation: Adaptation of Cellular Proteolysis With Impact on Virus—and Cytokine-Mediated Damage of Heart Tissue During Myocarditis
|Sammelwerk=Frontiers in Immunology
|Band=9
|Nummer=2620
|Datum=2018-11
|Seiten=eCollection 2018
|DOI=10.3389/fimmu.2018.02620}}
* {{Literatur
|Autor=Basler M., S. Mundt, A. Bitzer, C. Schmidt und M. Groettrup
|Titel=The immunoproteasome: a novel drug target for autoimmune diseases
|Sammelwerk=Clinical and Experimental Rheumatology
|Band=33
|Nummer=4 Suppl 92
|Datum=2014-07
|Seiten=S74–9
|PMID=26458097}}
* {{Literatur
|Autor=Budenholzer L., Cheng C.L., Li Y. und M. Hochstrasser
|Titel=Proteasome Structure and Assembly.
|Sammelwerk=Journal of Molecular Biology
|Band=429
|Nummer=22
|Datum=2017-11
|Seiten=3500-3524
|PMID=28583440}}
* {{Literatur
|Autor=Limanaqi F., Biagioni F., Gaglione A., Busceti C.L. und F, Fornai
|Titel=A Sentinel in the Crosstalk Between the Nervous and Immune System: The (Immuno)-Proteasome.
|Sammelwerk=Frontiers in Immunology
|Band=10
|Nummer=28
|Datum=2019-03
|Seiten=eCollection 2019
|PMID=30984192}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Normdaten|TYP=s|GND=4315827-4}}

[[Kategorie:Peptidase]]
[[Kategorie:Proteinkomplex]]

Proteasom - Versionsgeschichte

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