imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

2026-03-01T16:15:43Z

top: Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

Neue Seite

{{Infobox Protein
| Name =
| Bild = Protein BIRC5 PDB 1e31.png
| Bild_legende = 
| PDB = s. UniProt
| Groesse = 142 Aminosäuren
| Kofaktor =
| Precursor =
| Struktur = Homodimer
| Isoformen = 7
| HGNCid = 593
| Symbol = BIRC5
| AltSymbols =
| OMIM = 603352
| UniProt = O15392
| MGIid =
| CAS =
| CASergänzend =
| ATC-Code = 
| DrugBank =
| Wirkstoffklasse =
| TCDB =
| TranspText =
| EC-Nummer =
| Kategorie =
| Peptidase_fam =
| Inhibitor_fam = I32.005
| Reaktionsart =
| Substrat =
| Produkte =
| Homolog_fam =
| Taxon =
| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe =
}}'''Survivin''', auch als '''BIRC5''' oder '''API4''' bezeichnet, ist ein [[Apoptose-Inhibitor|Apoptose-hemmendes]] [[Protein]], welches im Wesentlichen nur von [[Krebs (Medizin)|Krebszellen]] produziert wird. Das [[Tumorantigen]]<ref>[https://web.archive.org/web/20050302092046/http://www.uni-protokolle.de/nachrichten/id/35232/ uni-protokolle.de: ''Jürgen C. Becker prüft Immuntherapien gegen Krebs.''] Abgerufen am 3. September 2007</ref> wird auch „Überlebens-Protein“ genannt. Daraus leitet sich auch der aus dem Englischen stammende Name – ''to survive'' (überleben) – ab.<ref>scinexx: [http://www.g-o.de/wissen-aktuell-7726-2008-01-28.html ''Arrest in der Krebszelle.''] vom 26. Januar 2008.</ref>

Da Survivin im [[adult]]en Körper im Wesentlichen nur in [[Malignom]]en und nicht im Normalgewebe zu finden ist und es eine große Bedeutung für die [[Apoptose]]regulation in transformierten Zellen aufweist, wurde es schon kurz nach seiner Entdeckung als potenzieller [[Biomarker (Medizin)|Biomarker]] für die [[Diagnostik]] und [[Prognose#Medizin, Zahnmedizin und Tiermedizin|Prognose]] von Krebserkrankungen, sowie als mögliches [[Target (Biologie)|Target]] in der [[Krebstherapie]] vorgeschlagen.<ref name="PMID12509766">D. C. Altieri: ''Validating survivin as a cancer therapeutic target.'' In: ''[[Nat. Rev. Cancer]]'' 3, 2003, S. 46–54, PMID 12509766.</ref><ref>A. D. Schimmer: ''Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge into clinical practice.'' In: ''[[Cancer Res]].'' 64, 2004, S. 7183–7190, PMID 15492230, [[doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1918]].</ref>

== Entdeckung ==
Survivin wurde erstmals 1997 von G. Ambrosini, C. Adida und D. C. Altieri in verschiedenen malignen Zelllinien und einer Reihe von fetalen Geweben identifiziert.<ref>G. Ambrosini u. a.: ''A novel anti-apoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphoma.'' In: ''[[Nature Medicine]].'' Bd. 8, 1997, S. 917–921, PMID 9256286.</ref><ref name="fub" /> Entdeckt wurde es mittels Hybridisierungsscreening einer humanen Genbank mit der cDNA des Faktor-Xa-Rezeptors EPR-1 (''effector cell protease receptor-1'').<ref name="halle">M. Kappler: [https://sundoc.bibliothek.uni-halle.de/diss-online/05/05H055/prom.pdf ''Molekulare Charakterisierung des IAP Survivin in Weichteilsarkomen: Bedeutung für Prognose und Etablierung neuer Therapiestrategien.''] (PDF; 1,4 MB) Dissertation, Universität Halle-Wittenberg, 2005.</ref>

== Vorkommen ==
Während der [[Embryo]]nalentwicklung hat Survivin die Funktion, die korrekte Weitergabe der [[Chromosom]]en in den sich teilenden [[Zelle (Biologie)|Zellen]] zu überwachen. Nach der Embryonalentwicklung ist dieses Protein in ruhenden gesunden Zellen kaum noch vorhanden. Dagegen produzieren die Zellen fast aller [[Tumor]]en Survivin, um unkontrolliert zu wachsen und sich gegen Therapien besser schützen zu können.<ref name="curado">{{Webarchiv|url=http://www.curado.de/krebs/krebs-allgemein/news/exportstopp-gegen-krebswachstum/ |wayback=20070928001507 |text=curado.de vom 9. August 2007: ''Exportstopp gegen Krebswachstum.'', abgerufen am 3. September 2007}}</ref>

== Eigenschaften ==
Das für die Expression von Survivin verantwortliche Gen ist 14,7 [[Basenpaar|kb]] groß und liegt auf dem [[Chromosom 17 (Mensch)|Chromosom 17q25]].<ref name="halle" /> Es besteht aus drei [[Intron]]s und vier [[Exon]]s.<ref>F. Li, D. C. Altieri: [http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/59/13/3143 ''The cancer antiapoptosis mouse survivin gene: characterization of locus and transcriptional requirements of basal and cell cycle-dependent expression.''] In: ''Cancer Res'' 59, 1999, S. 3143–3151, PMID 10397257.</ref> Das Gen kodiert für das Protein, welches aus 142 [[Aminosäuren]] besteht und eine [[molare Masse]] von 16.390 [[Dalton (Einheit)|Da]] aufweist.<ref>{{UniProt|O15392}}</ref>
Als Klasse-3-IAP (''inhibitor of apoptosis'') verhindert Survivin die apoptotische Funktion von essenziellen BIR-Domänen (''baculovirus IAP repeats'').<ref name="fub">S. Weikert: ''[http://www.diss.fu-berlin.de/2007/11/ Der Apoptose-Inhibitor Survivin: Ein Tumormarker mit dem Expressionsprofil eines Cancer/Testis-Antigens]'', 9 Habilitationsschrift, FU Berlin, 2007.</ref><ref>N. E. Crook u. a.: ''An apoptosis-inhibiting baculovirus gene with a zinc fingerlike motif.'' In: ''J. Virol.'' 67, 1993, S. 2168–2174, PMID 8445726, {{PMC|240327}}.</ref><ref>R. J. Clem u. a.: ''Control of programmed cell death by the baculovirus genes p35 and iap.'' In: ''Mol. Cell Biol.'' 14, 1994, S. 5212–5222, PMID 8035800, {{PMC|359040}}.</ref>

Derzeit sind fünf [[Spleißen (Biologie)|Spleiß]]-Varianten von Survivin bekannt:
* wt-Survivin (142 Aminosäuren)
* 2B-Survivin (165 Aminosäuren)
* Survivin-Δ3 (137 Aminosäuren)
* 3B-Survivin (2005 entdeckt).<ref name="halle" />
* 2α-Survivin (74 Aminosäuren)

Survivin unterscheidet sich von anderen IAPs durch:
* das Vorhandensein nur einer BIR-Domäne
* das Fehlen einer CARD (''caspase recruitment domain'')
* das Fehlen einer RING-Domäne (''really interesting new gene'')
* die geringe molare Masse von 16,5 kDa.<ref name="hhd">Maureen Müller: [https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DerivateServlet/Derivate-2827/827.pdf ''Survivin und seine alternativen Spleißvarianten: Untersuchungen zu ihrer Bedeutung für eine Zytostatika-induzierte Apoptose und ihren molekularen Interaktionspartnern.''] (PDF; 1,8 MB) Dissertation, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2004.</ref>

Das Survivin-Protein ist ein ''bow-tieshaped''-Dimer. Ein Survivin-[[Monomer]] besteht aus einer BIR-Domäne, die drei [[α-Helix|α-Helices]] und einem dreisträngigen [[β-Faltblatt]]. Größtenteils wird die Form der Domäne durch einen [[Zinkfingerprotein|Zink-Finger]] (mit vier Zink-Liganden) stabilisiert. Die Dimer-Formation wird durch [[Wasserstoffbrückenbindung]]en und [[Van-der-Waals-Kräfte|van der Waals-Kräfte]] gebildet.<ref name="hhd" /><ref>L. Chantalat u. a.: ''Crystal structure of human survivin reveals a bow tie-shaped dimer with two unusual alpha-helical extensions.'' In: ''Mol Cell'' 6, 2000, S. 183–189, PMID 10949039.</ref>

Die [[Proteinstruktur|Aminosäuresequenz]] für Survivin (Spezies: ''Homo sapiens'') im [[Aminosäuren#Kanonische Aminosäuren|Einbuchstabencode]] ist:<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAC51660.1?ordinalpos=8&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Sequence.Sequence_ResultsPanel.Sequence_RVDocSum ''apoptosis inhibitor survivin (Homo sapiens)''.] NCBI Protein; abgerufen am 3. März 2010</ref>
mgaptlppaw qpflkdhris tfknwpfleg cactpermae agfihcpten epdlaqcffc
fkelegwepd ddpieehkkh ssgcaflsvk kqfeeltlge flkldrerak nkiaketnnk
kkefeetakk vrraieqlaa md

== Funktionsmechanismus ==
Die Mechanismen der anti-apoptotischen Funktion von Survivin sind noch nicht vollständig erforscht. Survivin soll den Mitochondrien-abhängigen, so genannten intrinsischen Apoptoseweg, antagonisieren.<ref>D. Grossman u. a.: ''Transgenic expression of survivin in keratinocytes counteracts UVB-induced apoptosis and cooperates with loss of p53.'' In: ''J. Clin. Invest.'' 108, 2001 S. 991–999, PMID 11581300, {{PMC|200956}}.</ref><ref>E. M. Conway u. a.: ''Deficiency of survivin in transgenic mice exacerbates Fas-induced apoptosis via mitochondrial pathways.'' In: ''[[Gastroenterology]].'' 123, 2002, S. 619–631, PMID 12145814.</ref> Die inhibierende Wirkung von Survivin auf die Apoptosekaskade scheint über eine Inaktivierung der Zelltodprotease [[Caspase]]-9 vermittelt und von einem Kofaktor (HBXIP) abhängig zu sein.<ref name="fub" /><ref>H. Marusawa u. a.: ''HBXIP functions as a cofactor of survivin in apoptosis suppression.'' In: ''[[Embo J]].'' 22, 2003, S. 2729–2740, PMID 12773388, {{PMC|156760}}.</ref>
Die vollständige Aufklärung des Funktionsmechanismus von Survivin wäre insbesondere für mögliche Therapieansätze bei Krebserkrankungen von großem Interesse.

== Diagnostische Anwendungen ==
Survivin lässt sich bei Harnblasenkarzinomen im Urin nachweisen. Zurzeit laufen hierzu einige klinische Studien.<ref>Focus Onkologie: {{Webarchiv|url=http://www.im-focus-onkologie.de/archiv/2004/09/ifo0409_31.pdf |wayback=20070928031929 |text=''Krebsverdacht bei Survivin im Urin.'' }} (PDF) 9, 2004, S. 31.</ref><ref>S. F. Shariat u. a.: ''Urine detection of survivin is a sensitive marker for the noninvasive diagnosis of bladder cancer.'' In: ''J Urol'' 171, 2004, S. 626–630, PMID 14713774.</ref>

Weitere diagnostische Anwendungen sind in der Entwicklung.<ref>R. Löser: [https://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5335/pdf/Dissertation.pdf ''Über den Einfluss der Survivin-Expression auf die Überlebenszeit von Patienten mit Prostataneoplasma, die radikal prostatektomiert wurden .''] (PDF; 888 kB) Dissertation, Universität Hamburg, 2011.</ref>

== Potenzielle Therapieansätze in der Onkologie ==
Alle zytotoxischen [[Chemotherapie|Chemotherapeutika]] wirken – wie auch die Strahlentherapie – über die Induktion der Apoptose in malignen Zellen. Die vermehrte Expression von Apoptose-Inhibitoren ist eine Gegenmaßnahme der Krebszellen um deren Überleben zu sichern.<ref>D. B. Longley, P. G. Johnston: ''Molecular mechanisms of drug resistance.'' In: ''[[J Pathol]]'' 205, 2005, S. 275–292, PMID 15641020.</ref> Dementsprechend ist die Überexprimierung von Survivin bei Krebszellen mit einer deutlich reduzierten Überlebensrate der betroffenen Patienten,<ref>H. S. Swana u. a.: ''Tumor content of the antiapoptosis molecule survivin and recurrence of bladder cancer.'' In: ''[[NEJM]]'' 341, 1999, S. 452–453, PMID 10438269, [[doi:10.1056/NEJM199908053410614]].</ref><ref>A. Islam u. a.: ''High expression of survivin, mapped to 17q25, is significantly associated with poor prognostic factors and promotes cell survival in human neuroblastoma.'' In: ''[[Oncogene]]'' 19, 2000, S. 617–623, PMID 10698506, [[doi:10.1038/sj.onc.1203358]].</ref><ref>H. Kawasaki u. a.: [http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/58/22/5071 ''Inhibition of apoptosis by survivin predicts shorter survival rates in colorectal cancer.''] In: ''Cancer Res'' 58, 1998, S. 5071–5074, PMID 9823313</ref> einer höheren [[Rezidiv]]-Wahrscheinlichkeit und einer reduzierten Apoptoserate in Tumorzellen verbunden.<ref name="PMID12509766" /><ref>M. H. Andersen u. a.: ''The universal character of the tumor-associated antigen survivin.'' In: ''[[Clin Cancer Res]]'' 13, 2007, S. 5991–5994, PMID 17947459, [[doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0686]] (Review).</ref> Survivin ist deshalb ein wichtiges Zielmolekül für die Entwicklung neuer therapeutischer Arzneimittel.<ref>swisscancer.ch: [http://www.swisscancer.ch/index.php?id=611 ''Survivin als Zielmolekül zur Förderung der Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber Chemotherapie und Signaltransduktion via Death Receptor.''] Abgerufen am 3. September 2007.</ref><ref name="PMID19559538">B. M. Ryan u. a.: ''Survivin: a new target for anti-cancer therapy.'' In: ''[[Cancer Treat Rev]]'' 35, 2009, S. 553–562, PMID 19559538 (Review).</ref>

Nach seiner Produktion wird das Survivin in das [[Zytoplasma]] transportiert, was vermutlich eine wichtige Rolle für die krebsfördernde Funktion von Survivin spielt. Bei einigen Patienten ist dieser Transport allerdings offensichtlich gestört und das Survivin befindet sich vorwiegend im [[Zellkern]]. Erste Studien zeigen, dass diese Patienten bessere Überlebenschancen haben.<ref name="curado" />

Dieser Mechanismus ist der Anknüpfungspunkt für neue Krebstherapien, die den Transport von Survivin in das Zytoplasma verhindern sollen. Damit sollen Tumorzellen empfindlicher gegenüber konventionellen Krebstherapien ([[Chemotherapie]] und [[Strahlentherapie]]) werden.<ref name="curado" /><ref>{{Webarchiv|url=http://www.lilly-pharma.de/fileadmin/media/lilly/broschueren/pm508091.pdf |wayback=20070927212649 |text=''Neue Perspektiven bei Krebs''. }} (PDF) Lilly Onkologie-Forschung</ref> Die Firma [[Eli Lilly and Company|Lilly]] hat ein [[Antisense-RNA|Antisense]]-[[Oligonukleotid]] in der Entwicklung, welches Survivin blockieren soll.<ref>S. Heinzel: {{Webarchiv|url= http://www.medmopharm.de/MMP2004/edi-4-04.pdf | wayback = 20070930055842 | text = ''Zielgerichtete Therapie noch nicht am Ziel.''}} In: ''MMP'', 27, 2004 S. 109.</ref>

[[YM155]] von [[Astellase]] ist ein Survivin-[[Suppression|Suppressor]], der gezielt die [[Genexpression|Expression]] von Survivin unterdrücken soll. Die Verbindung ist ein ''small molecule'' mit einem [[1,4-Naphthochinon|Naphthochinon]]-Grundkörper und befindet sich in der klinischen Erprobung (Phase II (Stand September 2009), bei nichtkleinzelligem [[Bronchialkarzinom]] NSCLC<ref>G. Giaccone u. a.: ''Multicenter phase II trial of YM155, a small-molecule suppressor of survivin, in patients with advanced, refractory, non-small-cell lung cancer.'' In: ''[[J Clin Oncol]]'' 27, 2009, S. 4481–4486, PMID 19687333.</ref> und [[Malignes Melanom|malignem Melanom]]).<ref name="PMID19830389">K. D. Lewis, W. Samlowski u. a.: ''A multi-center phase II evaluation of the small molecule survivin suppressor YM155 in patients with unresectable stage III or IV melanoma.'' In: ''Investigational new drugs.'' Band 29, Nummer 1, Februar 2011, S. 161–166, [[doi:10.1007/s10637-009-9333-6]], PMID 19830389.</ref><ref>Y. Wang u. a.: ''YM-155.'' In: ''Drugs of the Future'' 32, 2007, S. 879–882, [[doi:10.1358/dof.2007.032.10.1145702]].</ref><ref>T. Nakahara u. a.: ''YM155, a Novel Small-Molecule Survivin Suppressant, Induces Regression of Established Human Hormone-Refractory Prostate Tumor Xenografts.'' In: ''Cancer Research'' 67, 2007, S. 8014–8021; [[doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-1343]], PMID 17804712.</ref>

Auch [[Krebsimmuntherapie|krebsimmuntherapeutische]] Ansätze mit Survivin befinden sich in der Entwicklung.<ref>M. H. Andersen u. a.: ''Cancer treatment: the combination of vaccination with other therapies.'' In: ''[[Cancer Immunol Immunother]]'' 57, 2008, S. 1735–1743, PMID 18286284 (Review), {{PMC|2522294}}.</ref> All diesen Konzepten gemein ist, dass sie als Ergänzungstherapie die konventionellen therapeutischen Interventionen (Chemo- und Strahlentherapie) in ihrer Wirksamkeit potenzieren sollen.<ref name="PMID19559538" />

== Sonstiges ==
[[Resveratrol]], ein [[Polyphenole|Polyphenol]], das beispielsweise in [[Rotwein]] vorkommt, ist offensichtlich in der Lage Survivin zu inhibieren.<ref>T. Hayashibara u. a.: ''Resveratrol induces downregulation in survivin expression and apoptosis in HTLV-1-infected cell lines: A prospective agent for adult T cell leukemia chemotherapy.'' In: ''[[Nutrition and Cancer]]'', 44, 2002, S. 192–201, PMID 12734068, [[doi:10.1207/S15327914NC4402_12]].</ref>

== Literatur ==
* R. K. Kanwar, C. H. Cheung, J. Y. Chang, J. R. Kanwar: ''Recent advances in anti-survivin treatments for cancer.'' In: ''[[Current Medicinal Chemistry]]'' Band 17, Nummer 15, 2010, S. 1509–1515, PMID 20166933. (Review).
* M. Guha und D. C. Altieri: ''Survivin as a global target of intrinsic tumor suppression networks.'' In: ''Cell Cycle'' 8, 2009, S. 2708–2710, PMID 19717980 (Review).
* D. C. Altieri: ''New wirings in the survivin networks.'' In: ''Oncogene'' 27, 2008, S. 6276–6284, PMID 18931693 (Review), {{PMC|2683067}}.
* A. C. Mita u. a.: ''Survivin: key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics.'' In: ''Clin Cancer Res'' 14, 2008, S. 5000–5005, PMID 18698017, [[doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0746]] (Review).
* H. Yamamoto u. a.: ''Cancer cells survive with survivin.'' In: ''Cancer Sci'' 99, 2008, S. 1709–1714, PMID 18537980 (Review).
* M. Pennati u. a.: ''Targeting survivin in cancer therapy.'' In: ''[[Expert Opin Ther Targets]]'' 12, 2008, S. 463–476, PMID 18348682 (Review).
* D. C. Altieri: ''Survivin, versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer.'' In: ''Oncogene'' 22, 2003, S. 8581–8589, PMID 14634620 (Review).
* A. G. Uren u. a.: ''Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype.'' In: ''Curr Biol'' 10, 2000, S. 1319–1328, PMID 11084331.
* K. Kobayashi u. a.: ''Expression of a murine homologue of the inhibitor of apoptosis protein is related to cell proliferation.'' In: ''PNAS'' 96, 1999, S. 1457–1462, PMID 9990045, {{PMC|15484}}.
* E. C. LaCasse u. a.: ''The inhibitors of apoptosis (IAPs) and their emerging role in cancer.'' In: ''Oncogene'' 25, 1998, S. 3247–2359, PMID 9916987.
* C. Adida u. a.: ''Developmentally regulated expression of the novel cancer anti-apoptosis gene survivin in human and mouse differentiation.'' In: ''[[Am J Pathol]]'', 152, 1998, S. 43–49, PMID 9422522, {{PMC|1858132}}.

== Weblinks ==
* [http://www.3sat.de/3sat.php?http://www.3sat.de/nano/news/15495/index.html ''Auf dem Weg zu möglicher Krebs-Impfung''.] 3sat.de; abgerufen am 3. September 2007
* [http://science.orf.at/science/news/5687 ''Hoffnung auf Impfung gegen Krebs''.] orf.at; abgerufen am 3. September 2007

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Proteaseinhibitor]]
[[Kategorie:Apoptose]]
[[Kategorie:Onkologie]]

Survivin - Versionsgeschichte

imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB