α-Galactosidase A
![[[Hilfe:Cache|Fehler beim Thumbnail-Erstellen]]:](/index.php/Datei:No_image_wide.svg){kind=link}
α-Galactosidase A (auch Melibidase) ist ein Enzym, das die Hydrolyse der glycosidischen Bindung von α-Galactopyranosiden katalysiert. Es kommt in allen Eukaryoten vor und ist je nach Aufgabe und Organismus unterschiedlich spezifisch. So können einige α-Galactosidasen auch α-D-Fucopyranoside hydrolysieren. Das Enzym kommt in Zellen in den Lysosomen vor.
Krankheiten
Ist das Enzym nicht ausreichend vorhanden, kommt es zu einer Anreicherung der Glycosphingolipide, was schließlich zum Tod der Zelle führt. Ist der Mangel an α-Galactosidase durch einen Genfehler bedingt, spricht man vom Krankheitsbild des Morbus Fabry. Dies ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselkrankheit, bei der ein organismusweiter Mangel des Enzyms auftritt.
Expression
Das GLA-Gen besteht aus insgesamt etwa 12.000 Basenpaaren.<ref name="PMID2836863" /> Sieben Exons mit 1290 Basenpaaren kodieren für das Genprodukt α-Galactosidase A.<ref name="PMID21290673" /> Deren Präkursor-Protein besteht aus 429 Aminosäuren. Durch posttranslationale Modifikation entsteht das Glycoprotein α-Galactosidase A mit 370 Aminosäuren und einer molaren Masse von 41,4 kDa.<ref name="PMID2997789" /> Das Homodimer wird wie alle lysosomalen Enzyme cotranslational, das heißt während der Übersetzung der mRNA in die Aminosäuresequenz, mit einem Mannose-6-phosphat-Rest versehen. Ein Teil der phosphorylierten α-Galactosidase-A-Moleküle wird von den Zellen sezerniert und von anderen Zellen über den membranständigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor per Endozytose aufgenommen. Die Wiederaufnahme der phosphorylierten α-Galactosidase A über den Mannose-6-phosphat-Rezeptor ist die Grundlage für die Enzymersatztherapie.<ref name="king" />
Geschichte
In den frühen 1980er Jahren forschte Goldstein am New York Blood Center als erster an der Technik die Blutgruppe durch Glycosidasen zu ändern.<ref name="DOI10.1016/j.tracli.2003.12.002" /> Aus Kaffeebohnen (Coffea canephora) gewonnene α-Galactosidase wurde benutzt, um rote Blutzellen der Blutgruppe B zu roten Blutzellen der Blutgruppe 0 zu ändern. Im Jahr 2008 wird jedoch von noch erheblichem Forschungsbedarf gesprochen, um diesen Prozess klinisch nutzbar zu machen.<ref name="DOI10.1111/j.1365-2141.2007.06839.x" />
Therapeutische Verwendung
Rekombinant hergestellte α-Galactosidase A (Freinamen Agalsidase alfa, Agalsidase beta) wird zur Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry, einer selten vorkommenden angeborenen Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten, eingesetzt. Die beiden Formen weisen im Proteinteil die gleiche Aminosäurensequenz auf, unterscheiden sich jedoch infolge unterschiedlicher Expressionssysteme geringfügig in der Art der Glykosylierung. So hat Agalsidase beta hat einen höheren Anteil an vollständig sialylierten Oligosacchariden und einen höheren Phosphorylierungsgrad. Beide Agalsidasen werden alle zwei Wochen intravenös verabreicht, jedoch in verschiedenen Dosierungen.<ref>K. Lee: A biochemical and pharmacological comparison of enzyme replacement therapies for the glycolipid storage disorder Fabry disease. In: Glycobiology. Band 13, Nr. 4, 1. April 2003, S. 305–313, doi:10.1093/glycob/cwg034.</ref>
| Freiname | Agalsidase alfa<ref name="L46">INN Recommended List 46. 2001, abgerufen am 30. März 2026 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)).</ref> | Agalsidase beta<ref name="L46" /> |
| CAS-Nummer | 104138-64-9 | |
| Wikidata | Q15869576 | Q20801779 |
| Expressionssystem | Zelllinie aus humanen Fibroblasten (FBS) (Klon RAG 001)<ref name="L46" /> | CHO-Zellen (Zelllinie aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters)<ref name="L46" /> |
| Glykoform | alfa<ref name="L46" /> | beta<ref name="L46" /> |
| Mannose-6-phosphat-Gehalt<ref name="sakuraba2006">Hitoshi Sakuraba, Mai Murata-Ohsawa, Ikuo Kawashima, Youichi Tajima, Masaharu Kotani, Toshio Ohshima, Yasunori Chiba, Minako Takashiba, Yoshifumi Jigami, Tomoko Fukushige, Tamotsu Kanzaki, Kohji Itoh: Comparison of the effects of agalsidase alfa and agalsidase beta on cultured human Fabry fibroblasts and Fabry mice. In: Journal of Human Genetics. Band 51, Nr. 3, 2006, S. 180–188, doi:10.1007/s10038-005-0342-9.</ref> | 1,3 mol/mol Protein | 3,6 mol/mol Protein |
| Enzymaktivität in vitro<ref name="sakuraba2006" /> | 3,24 mmol·h−1·mg−1 | 1,70 mmol·h−1·mg−1 |
| Präparate | Replagal (TKT, Takeda) | Fabrazym (Genzyme, Sanofi) |
| Zulassung | 2001 (EU)<ref>EU/1/01/189, ec.europa.eu.</ref> | 2001 (EU),<ref>EU/1/01/188, ec.europa.eu.</ref> 2003 (USA)<ref>Drug Approval Package Fabrazyme, www.accessdata.fda.gov.</ref> |
Einzelnachweise
<references> <ref name="PMID2997789"> D. H. Calhoun, D. F. Bishop u. a.: Fabry disease: isolation of a cDNA clone encoding human alpha-galactosidase A. In: PNAS. Band 82, Nummer 21, November 1985, S. 7364–7368, PMID 2997789. PMC 391345 (freier Volltext). </ref> <ref name="PMID21290673"> A. Gal, E. Schäfer, I. Rohard: The genetic basis of Fabry disease. In: A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann (Hrsg.): Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Kapitel 33, Oxford PharmaGenesis, 2006, ISBN 1-903539-03-X, PMID 21290673 </ref> <ref name="PMID2836863"> D. F. Bishop, R. Kornreich, R. J. Desnick: Structural organization of the human alpha-galactosidase A gene: further evidence for the absence of a 3' untranslated region. In: PNAS. Band 85, Nummer 11, Juni 1988, S. 3903–3907, PMID 2836863. PMC 280328 (freier Volltext). </ref> <ref name="king"> M. W. King: Introduction to Fabry Disease. Stand: 13. Februar 2011, abgerufen am 1. September 2011 </ref> <ref name="DOI10.1111/j.1365-2141.2007.06839.x"> Martin L. Olsson, Henrik Clausen: Modifying the red cell surface: towards an ABO-universal blood supply. In: British Journal of Haematology. Band 140, Nr. 1, 26. Oktober 2007, S. 3–12, doi:10.1111/j.1365-2141.2007.06839.x, PMID 17970801. </ref> <ref name="DOI10.1016/j.tracli.2003.12.002"> Martin L Olsson, Cheryl A Hill, Humberto de la Vega, Qiyong P Liu, Mark R Stroud, Jean Valdinocci, Steven Moon, Henrik Clausen, Margot S Kruskall: Universal red blood cells—enzymatic conversion of blood group A and B antigens. In: Transfusion Clinique et Biologique. Band 11, Nr. 1, Februar 2004, S. 33, doi:10.1016/j.tracli.2003.12.002, PMID 14980547. </ref> </references>