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Apocynin

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(Weitergeleitet von Acetovanillon)

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Apocynin (meist auch Acetovanillon, 4-Hydroxy-3-methoxyacetophenon) ist eine organisch-chemische Verbindung mit der Summenformel C9H10O3, die sich strukturell sowohl vom Acetophenon als auch vom Guajacol (o-Methoxyphenol) ableitet. Es ist ein Derivat des Acetophenons mit einer zusätzlichen Hydroxy- und einer Methoxygruppe als Substituenten. Es zählt ferner strukturell zu den Verwandten des Vanillins. Es wurde aus einer Vielzahl von pflanzlichen Quellen isoliert und wird auf seine zahlreichen pharmakologischen Eigenschaften hin untersucht.

Im biologisch-pharmazeutischen Umfeld wird eher die Bezeichnung Apocynin verwendet, in der Chemie aufgrund seiner strukturellen Verwandtschaft mit Vanillin eher Acetovanillon.

Geschichte

Datei:Apocynum cannabinum 6801.JPG
Indianischer Hanf (Apocynum cannabinum)

Apocynin wurde zuerst von dem deutschen Pharmakologen Oswald Schmiedeberg im Jahre 1883 beschrieben und zum ersten Mal aus der Wurzel des Indianischen Hanfs oder Kanadischen Hanfs (Apocynum cannabinum) isoliert.<ref>Otto Schmiedeberg: Über die wirksamen Bestandtheile der Wurzel von Apocynum canabinum L. In: Arch. Exp. Path. Pharm., 1883, 16, S. 161–164.</ref> Zu dieser Zeit war diese Pflanze bereits für ihre Wirksamkeit gegen Ödeme und Herzbeschwerden bekannt.<ref>H. C. Wood: A study of Apocynum cannabinum. In: J. Am. Med. Assoc., 1904, 43, S. 1953–1957; doi:10.1001/jama.1904.92500260002f.</ref>

1891 veröffentlichte Ferdinand Tiemann seine Arbeiten über die Isolierung von Acetovanillon. Durch ihn erfolgte auch die Namenswahl: … das Acetovanillon steht zum Vanillin genau in demselben Verhältniss wie das Acetophenon zum Benzaldehyd. Dieser Analogie Rechnung tragend habe ich die Verbindung Acetovanillon genannt und ihre Derivate dementsprechend bezeichnet.<ref name="TIEMANN_1891">Ferd. Tiemann: Ueber Acetovanillon. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1891, 24(2), S. 2855–2862; doi:10.1002/cber.189102402110.</ref> In der unmittelbar von Erich Neitzel folgenden Arbeit kommt diese Namenswahlanalogie für die Derivate zur Anwendung, z. B.: Acetoveratron (3,4-Dimethoxyacetophenon, abgeleitet vom Veratrumaldehyd) und Acetoprotocatechon (3,4-Dihydroxyacetophenon, abgeleitet vom Protocatechualdehyd).<ref>Erich Neitzel: Das Acetovanillon und seine Derivate. Dissertation. Berlin 1890; Druck v. Thormann & Goetsch; 40 S. + 2 Bl.</ref><ref name="NEITZEL_1891">Erich Neitzel: Ueber Derivate des Acetovanillons. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1891, 24(2), S. 2863–2868; doi:10.1002/cber.189102402111.</ref> Th. Otto beschreibt wiederum im anschließenden Folgeartikel die Synthese durch Umsetzung von Guajacol mit Eisessig in Gegenwart von Zinkchlorid und Aluminiumchlorid:<ref>Th. Otto: Ueber die Synthese des Acetovanillons aus Guajacol und Eisessig. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1891, 24(2), S. 2869–2870; doi:10.1002/cber.189102402112.</ref>

Darstellung von Acetovanillon aus Guajacol und Eisessig.

Finnemore wandte sich 1908 erneut der Isolierung zu und verbesserte dabei das Verfahren und die Ausbeute. Er zeigte ferner, dass Apocynin und das 1891 von Otto synthetisierte Acetovanillon die gleiche Substanz sind.<ref>H. Finnemore: The constituents of Canadian hemp; Part I: Apocynin. In: J. Chem. Soc., 1908, 93, S. 1513–1520; doi:10.1039/CT9089301513.</ref>

Im Jahr 1971 wurde Apocynin auch aus Picrorhiza kurroa, einer kleinen Pflanze, die in großen Höhen im westlichen Himalaya wächst, isoliert.<ref>K. Basu, B. Das Gupta, S. K. Bhattacharya, P. K. Debnath: Chemistry and pharmacology of apocynin, isolated from Picrorhiza kurroa Royle ex Benth. In: Current Science, 1971, 40(22), S. 603–604.</ref> P. kurroa wurde zeitweise zur Behandlung von Leber- und Herzproblemen, Gelbsucht und Asthma verwendet. Apocynin besitzt entzündungshemmende Eigenschaften und verhindert die Bildung freier Radikale, Sauerstoff-Ionen und Peroxide im Körper.<ref>Jos M. Simons, Bert A. 't Hart, Theo. R. A. M. Ip Vai Ching, Hans van Dijk, Rudi P. Labadie: Metabolic activation of natural phenols into selective oxidative burst agonists by activated human neutrophils. In: Free Radical Biology and Medicine, 1990, 8(3), S. 251–258; doi:10.1016/0891-5849(90)90070-Y; PMID 2160411.</ref> Apocynin wurde seitdem auf seine Eigenschaften und Anwendbarkeit im Kampf gegen Krankheiten eingehend untersucht.

Eigenschaften

Acetovanillon bildet weiße Nadeln<ref name="TIEMANN_1891" /> und ist löslich in heißem Wasser sowie Ethanol, Ether, Chloroform und Benzol.<ref name="NEITZEL_1891" /> Es schmilzt bei 112–115 °C<ref name="Sigma" /> und siedet bei 295–300 °C bei Normaldruck<ref name="TIEMANN_1891" /> bzw. 263–265 °C bei Unterdruck (17 mmHg; ≈ 23 hPa).<ref name="Sigma" /> Eine wässrige Lösung von Eisen(III)-chlorid bildet mit Acetovanillon eine intensiv blauviolette Farbe.<ref name="NEITZEL_1891" />

Als struktureller Verwandter des Vanillins ist es Bestandteil von Vanillinaromen. Das auf Lignin-Basis gewonnene Vanillearoma besitzt ein reicheres Geschmacksprofil. Dies ist auf die Anwesenheit von Acetovanillon (Apocynin) als Lignin-Folgeprodukt zurückzuführen – eine Verunreinigung, die in Vanillin aus einer Guajacolsynthese nicht auftritt.<ref name="Esposito1997">Lawrence J. Esposito, K. Formanek, G. Kientz, F. Mauger, V. Maureaux, G. Robert, F. Truchet: Vanillin, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4th edition, Vol. 24. John Wiley & Sons, New York 1997, S. 812–825.</ref>

Isomere

iso-Acetovanillon (3-Hydroxy-4-methoxyacetophenon)<ref>Wilhelm Schneider, Edgar Kraft: Sulfo-essigsäure als Kondensationsmittel, IV.: Iso-acetovanillon. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1922, 55(6), S. 1892–1899; doi:10.1002/cber.19220550640.</ref> unterscheidet sich vom Acetovanillon durch die Stellung der Methoxygruppe. Anstatt an Position 3 ist diese hier an Position 4 vorzufinden. Hydroxy- und Methoxygruppe tauschen im Vergleich zum Acetovanillon die Plätze. Die Strukturanalogie entspricht der zwischen Vanillin und Isovanillin.

ortho-Acetovanillon (2-Hydroxy-3-methoxyacetophenon)<ref>Tadeus Reichstein: Acetovanillon, iso- und ortho-Acetovanillon. (Ein Fall von Acylwanderung nach Meta-Stellung). In: Helvetica Chimica Acta, 1927, 10(1), S. 392–397; doi:10.1002/hlca.19270100147.</ref> unterscheidet sich vom Acetovanillon durch die Stellung der Hydroxygruppe. Die Vorsilbe ortho- kennzeichnet hier die Position der Hydroxygruppe in Bezug zur Acetylgruppe; im Acetovanillon befinden sich diese beiden Gruppen in para-Stellung. Die Strukturanalogie entspricht der zwischen Vanillin und ortho-Vanillin.

Vorlage:Siehe auch

Pharmakologie

Apocynin ist ein Hemmstoff (Inhibitor) der NADPH-Oxidase (Nox). Dieses membrangebundene Enzym findet sich u. a. an Phagosomen und reduziert Sauerstoff (O2) zu Hyperoxid (O2−·) unter Verbrauch von NAD(P)H. Hyperoxid gehört zu den reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und wird im Zuge der Immunabwehr von Leukozyten und Granulozyten gebildet, um Bakterien und Pilze abzutöten. Durch Apocynin wird damit selektiv die NADPH-Oxidase inhibiert, ohne andere immunspezifische Aufgaben zu beeinflussen.

Darüber hinaus wurde die Spezifität von Apocynin als selektiver Inhibitor der NADPH-Oxidase anhand einer Studie bei Nierenmarkzellen aufgezeigt. In jenen Gewebezellen wird durch einen Protonenausstrom die NADPH-Oxidase aktiviert.<ref>N. Li, G. Zhang, F. X. Yi, A. P. Zou, P. L. Li: Activation of NAD(P)H oxidase by outward movements of H+ ions in renal medullary thick ascending limb of Henle. In: Am J Physiol Renal Physiol., 2005, 289(5), S. F1048–F1056; PMID 15972387.</ref> Apocynin jedoch inhibiert dieses Enzym spezifisch, ohne den Protonenfluss zu beeinflussen.

Fallbeispiele einer möglichen therapeutischen Wirkung:

  • Neutrophile Granulozyten spielen bei der Erkrankung von kollageninduzierter Arthritis eine entscheidende Rolle. Außerdem sind sie beim Ausprägen von Entzündungsreaktionen der Gelenke involviert. Durch Apocynin soll die Menge dieser Granulozyten reduziert werden. Eine bereits bestehende Entzündung kann jedoch nicht wieder rückgängig gemacht werden.<ref>Bert A. ’t Hart, Jos M. Simons, Shoshan Knaan-Shanzer, Nicolaas P. M. Bakker, Rudi P. Labadie: Antiarthritic activity of the newly developed neutrophil oxidative burst antagonist apocynin. In: Free Radical Biology and Medicine, 1990, 9(2), S. 127–131; doi:10.1016/0891-5849(90)90115-Y; PMID 2172098.</ref>
  • In klinischen Studien zeigt Apocynin bei Ratten mit chronisch-entzündliche Darmerkrankungen eine Verminderung der Schädigung des Darms. Zudem wird die enzymatische Aktivität der Myeloperoxidase gesenkt, die an der Entzündungsreaktion bei einer Erkrankung beteiligt ist. Schließlich senkt Apocynin auch die Menge an Makrophagen und Granulozyten im Darm.<ref>M. J. H. J. Palmen, C. J. Beukelman, R. G. M. Mooij, A. S. Peña, E. P. von Rees: Anti-inflammatory effect of apocynin, a plant-derived NADPH oxidase antagonist, in acute experimental colitis. In: The Netherlands Journal of Medicine, 1995, 47(2), S. A41; doi:10.1016/0300-2977(95)97051-P.</ref>
  • Androsen, das Glucosid von Apocynin, scheint bei der Behandlung von Asthmaerkrankungen eine Wirkung zu zeigen. So wird bei Meerschweinchen eine Verengung der Bronchien verhindert. Möglicherweise hemmt Apocynin die Entstehung von gewissen Entzündungsprozessen.<ref>Edwin van den Worm, Cees J. Beukelman, Albert J. J. van den Berg, Burt H. Kroes, Rudi P. Labadie, Hans van Dijk: Effects of methoxylation of apocynin and analogs on the inhibition of reactive oxygen species production by stimulated human neutrophils. In: Eur. J. Pharmacol., 2001, 433(2–3), S. 225–230; doi:10.1016/S0014-2999(01)01516-3; PMID 11755156.</ref>
  • Bei der Behandlung von Arteriosklerose könnte Apocynin eingesetzt werden, um die Aktivität der NADPH-Oxidase zu hemmen. Dadurch werden weniger ROS erzeugt, welche endotheliale Zellen schädigen.<ref>Elisabeth A. Peters, Jeroen T. N. Hiltermann, Jan Stolk: Effect of apocynin on ozone-induced airway hyperresponsiveness to methacholine in asthmatics. In: Free Radical Biology and Medicine, 2001, 31(11), S. 1442–1447; doi:10.1016/S0891-5849(01)00725-0; PMID 11728816.</ref>
  • Bei Patienten mit amyotrophe Lateralsklerose (ALS), einer degenerativen Erkrankung des motorischen Nervensystems, wurden häufig verschiedene Mutationen im Gen der Superoxiddismutase (SOD-1) gefunden, welche Hyperoxid zu Wasserstoffperoxid (H2O2) und O2 disproportioniert. Die Lebensspanne von ALS-erkrankten Mäusen mit einem derart defekten SOD-1-Gen wird durch Trinkwasser verabreichtes Apocynin erhöht. Außerdem wird spezifisch die Toxizität von Gliazellen in Zellkulturen mit einem defekten SOD-1-Gen durch Apocynin reduziert. Diese Toxizität wird dadurch hervorgerufen, dass Hyperoxide durch NADPH-Oxidasen (Nox) in Gliazellen erzeugt werden.
    Möglicherweise dient SOD-1 als selbstregulierender Redoxsensor gegenüber Hyperoxid, was durch die NADPH-Oxidase generiert wird. Obwohl beim Menschen Apocynin septische Granulomatose verursacht, könnten – zunächst bei Mäusen – auf der Basis dieser Ergebnisse neue Medikamente bei der Therapie gegen ALS entwickelt werden.<ref>Maged M. Harraz, Jennifer J. Marden, Weihong Zhou, Yulong Zhang, Aislinn Williams, Victor S. Sharov, Kathryn Nelson, Meihui Luo, Henry Paulson, Christian Schöneich, John F. Engelhardt: SOD1 mutations disrupt redox-sensitive Rac regulation of NADPH oxidase in a familial ALS model. In: J. Clin. Invest., 2008, 118(2), S. 659–670; PMID 18219391; Vorlage:PMC.</ref>

Literatur

Einzelnachweise

<references />

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