Disintegrine

Strukturmodell eines Heterodimers von Echistatin

Disintegrine sind Polypeptide, die erstmals aus dem Gift verschiedener Vipern (Viperidae) isoliert wurden. Die Sequenz findet sich aber auch als Disintegrin-Domäne in einer Reihe humaner Enzyme, den ADAM-Metalloproteasen. Bisher sind über 25 verschiedene Disintegrine aus Schlangengift isoliert worden.

Aufbau

Disintegrine sind wasserlösliche cysteinreiche nicht-enzymatische Peptide, die in Schlangengift aus 41 bis 84 Aminosäuren bestehen. In den ADAM-Proteasen besteht die Sequenz der Disintegrin-Domäne meist aus ungefähr 90 Aminosäuren. Fast alle Disintegrine und Disintegrin-Domänen, so beispielsweise auch ADAM15, enthalten die RGD-Sequenz (Arg-Gly-Asp), die beispielsweise an α_vβ₃-Integrine bindet.<ref name="PMID12514095">D. F. Seals und S. A. Courtneidge: The ADAMs family of metalloproteases: multidomain proteins with multiple functions. In: Genes Dev 17, 2003, S. 7–30. PMID 12514095 (Review)</ref> Andere Disintegrine der ADAMs können an andere Integrine binden. ADAM28 bindet an α₄β₁<ref name="PMID11724793">L. C. Bridges u. a.: <templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />{{#if:20080528103748

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  }} In: J Biol Chem 277, 2002, S. 3784–3792. PMID 11724793</ref>

Im Schlangengift bewirken die Disintegrine eine verminderte Blutgerinnung durch die Bindung an den Fibrinogen-Bindungsrezeptor – das Integrin α_IIbβ₃ – der Thrombozyten.<ref name="PMID11415436">C. P. Chang u. a.: Positional importance of Pro53 adjacent to the Arg49-Gly50-Asp51 sequence of rhodostomin in binding to integrin alphaIIbbeta3. In: Biochem J 357, 2001, S. 57–64. PMID 11415436, }} PMC 1221928 (freier Volltext{{#if:|, PDF}})</ref>

Die RGD-Sequenz, oder wie im Fall von Obtustatin die KTS-Sequenz, wird am Ende einer Schleifenstruktur des Peptids dem jeweiligen Rezeptor präsentiert.<ref name="PMID15642483">L. C. Knight und J. E. Romano: Functional expression of bitistatin, a disintegrin with potential use in molecular imaging of thromboembolic disease. In: Protein Expr Purif 39, 2005, S. 307–319. PMID 15642483</ref>

Anwendung

Die hochspezifische Bindung an verschiedene Rezeptoren machen die Disintegrine zu potenziellen Wirkstoffen zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen. Die antikoagulative Wirkung kann beispielsweise zur Vorbeugung vor Thromben genutzt werden.<ref name="stocker">K. Stocker: <templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />{{#if:20151211092315

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       }}
  }} (PDF; 182 kB) In: Schweiz Med Wochenschr 129, 1999, S. 205–216.</ref>

Weltweit werden die Disintegrine für die Therapie von Krebs, Asthma und Osteopenie erprobt.<ref name="PMID18508683">M. A. McLane u. a.: Disintegrins in health and disease. In: Front Biosci 13, 2008, S. 6617–6637. PMID 18508683 (Review)</ref>

Speziell die hohe Affinität zu bestimmten Integrinen, die beim Tumorwachstum wichtig für die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) sind (beispielsweise α_vβ₃), ist dabei von Interesse.<ref name="PMID17979731">S. Swenson u. a.: Anti-angiogenesis and RGD-containing snake venom disintegrins. In: Curr Pharm Des 13, 2007, S. 2860–2871. PMID 17979731 (Review)</ref>

Beispiele

Auswahl einiger Schlangen-Disintegrine.

Name	n_Aminosäuren	n_Cystein	Spezies
Albolabrin<ref name="PMID2036389">J. J. Calvette u. a.: Identification of the disulfide bond pattern in albolabrin, an RGD-containing peptide from the venom of Trimeresurus albolabris: significance for the expression of platelet aggregation inhibitory activity. In: Biochemistry 30, 1991, S. 5225–5229. PMID 2036389</ref>	73	12	Weißlippen-Bambusotter (Trimeresurus albolabris)
Rhodostomin<ref name="PMID11415436"/>	68	12	Malayische Mokassinotter (Calloselasma rhodostoma)
f}}</ref>	72	12	Grüne Bambusotter (Trimeresurus gramineus)
Batroxostatin<ref name="PMID2207176">B. Rucinski u. a.: Batroxostatin, an Arg-Gly-Asp-containing peptide from Bothrops atrox, is a potent inhibitor of platelet aggregation and cell interaction with fibronectin. In: Biochim Biophys Acta 1054, 1990, S. 257–262. PMID 2207176</ref>	71	12	Gewöhnliche Lanzenotter (Bothrops atrox)
Elegantin<ref name="PMID2191722">J. Williams u. a.: Elegantin and albolabrin purified peptides from viper venoms: homologies with the RGDS domain of fibrinogen and von Willebrand factor. In: Biochim Biophys Acta 1039, 1990, S. 81–89. PMID 2191722</ref><ref name="PMID8920980">A. Scaloni u. a.: Amino acid sequence and molecular modelling of glycoprotein IIb-IIIa and fibronectin receptor iso-antagonists from Trimeresurus elegans venom. In: Biochem J 319, 1996, S. 775–782. PMID 8920980</ref>	73	12	Trimeresurus elegans
Applagin<ref name="PMID2036389"/>	71	12	Wassermokassinotter (Agkistrodon piscivorus)
f}}</ref>	73	12	Zwergklapperschlange (Sistrurus m. barbouri)
Bitistatin<ref name="PMID15642483"/><ref name="PMID9369214">J. J. Calvetea u. a.: The disulphide bond pattern of bitistatin, a disintegrin isolated from the venom of the viper Bitis arietans. In: FEBS Letters 416, 1997, S. 197–202. PMID 9369214</ref>	83	14	Puffotter (Bitis arietans)
Obtustatin<ref name="PMID12727812">C. Marcinkiewicz u. a.: Obtustatin: a potent selective inhibitor of alpha1beta1 integrin in vitro and angiogenesis in vivo. In: Cancer Res 63, 2003, S. 2020–2023. PMID 12727812</ref>	41	8	Levanteotter (Macrovipera lebetina)
f}}</ref>	49	8	Gemeine Sandrasselotter (Echis carinatus)
Eristostatin<ref name="PMID12727812"/><ref name="PMID17316731">J. Tian u. a.: Inhibition of melanoma cell motility by the snake venom disintegrin eristostatin. In: Toxicon 49, 2007, S. 899–908. PMID 17316731</ref>	49	8	MacMahon-Viper (Eristicophis macmahoni)
Halysin<ref name="PMID8772651">L. C. Knight u. a.: Comparison of iodine-123-disintegrins for imaging thrombi and emboli in a canine model. In: J Nucl Med 37, 1996, S. 476–482. PMID 8772651</ref><ref name="PMID1888330">T. F. Huang u. a.: Halysin, an antiplatelet Arg-Gly-Asp-containing snake venom peptide, as fibrinogen receptor antagonist. In: Biochem Pharmacol 42, 1991, S. 1209–1219. PMID 1888330</ref>	71	12	Halysotter (Gloydius halys)
Kistrin<ref name="PMID8772651"/><ref name="PMID1900221">T. Yasuda u. a.: Kistrin, a polypeptide platelet GPIIb/IIIa receptor antagonist, enhances and sustains coronary arterial thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator in a canine preparation. In: Circulation 83, 1991, S. 1038–1047. PMID 1900221</ref>	68	12	Malayische Mokassinotter (Calloselasma rhodostoma)
Mambin<ref name="PMID8772651"/><ref name="PMID1591238">R. S. McDowell u. a.: Mambin, a potent glycoprotein IIb-IIIa antagonist and platelet aggregation inhibitor structurally related to the short neurotoxins. In: Biochemistry 31, 1992, S. 4766–4772. PMID 1591238</ref>	59	8	Jamesons Mamba (Dendroaspis jamesoni)
Tergeminin<ref name="PMID2033037"/>	73	12	Westliche Massassauga (Sistrurus catenatus tergeminus)
Triflavin<ref name="PMID1859363">T. F. Huang u. a.: A potent antiplatelet peptide, triflavin, from Trimeresurus flavoviridis snake venom. In: Biochem J 277, 1991, S. 351v357. PMID 1859363</ref>	70	12	Habu-Schlange (Trimeresurus flavoviridis)

Einzelnachweise

Literatur

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K. Grimm: Induktion der Integrin vermittelten Synthese und Aktivierung von Matrix Metalloproteinasen durch Schlangengift Metalloproteinasen in dermalen Fibroblasten. Dissertation, Universität zu Köln, 2003. {{#invoke:Vorlage:URN|f|errHide=1|errNS=0|errClasses=error editoronly|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:URN}}{{#if: | Vorlage:URN – Parameter 3= wird nicht mehr unterstützt; bitte verwende resolver=}}

Weblinks

T. Wolf: Schlangengift gegen Krebs. In: Die Welt vom 2. Februar 2008
T. Wolf: Schlangengift gegen Krebs, Alzheimer und Parkinson. In: Berliner Morgenpost vom 3. Februar 2008