Fibrate
Fibrate sind eine Stoffgruppe, die sich chemisch-strukturell von der Fibrinsäure (2-Methyl-2-phenoxypropansäure) ableiten und medizinisch zur Behandlung hoher Blutfettwerte angewendet werden.
Wirkungsmechanismus
Fibrate bewirken eine Aktivitätssteigerung des Fettsäureabbaus in Peroxisomen durch Bindung an den intrazellulären PPARα. Dabei führt, ähnlich dem Mechanismus von Glukokortikoidrezeptoren, die Bindung der Fibrate an PPARα zur Dimerisierung des Rezeptors und anschließender Bindung an die DNA. Dies führt unter anderem zu einem erhöhten Abbau des LDL-Cholesterins. Zudem wird die VLDL-Synthese vermindert. Die Folge ist eine Abnahme des LDL-Cholesterins um 10–20 % und eine Zunahme des „guten“ HDL-Cholesterins um 5–10 %. Die Triglyceride sinken um 20–40 %.
Fibrate führen über eine PPARα-vermittelte Downregulation der Cholesterol-7α-Hydroxylase und Sterol-27-Hydroxylase zur vermehrten Sekretion von Cholesterol in die Galle und damit zu einem erhöhten Risiko für cholesterolhaltige Gallensteine.<ref>S. M. Post, H. Duez, P. P. Gervois et al. Fibrates suppress bile acid synthesis via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-mediated downregulation of cholesterol 7alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(11), 2001, S. 1840–5.</ref>
Anwendungsgebiete
Die Einnahme von Fibraten ist bei Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie angezeigt, wobei die Wirkung auf die LDL-Cholesterol-Plasmaspiegel nur mäßig ist.<ref>G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 405.</ref>
Fibrate können nicht für den Routineeinsatz im Rahmen der kardiovaskulären Prävention empfohlen werden, da eindeutige und konsistente Belege zum Langzeitnutzen, insbesondere auch mit Blick auf die Mortalität, nicht vorliegen. Ihre Gabe kommt in Frage, wenn Statine kontraindiziert sind, nicht vertragen werden oder die erwünschte Wirkung nicht allein mit einem Statin zu erreichen ist. Zur Behandlung der KHK gelten sie als Lipidsenker der zweiten Wahl, insbesondere wenn Statine nicht vertragen werden oder die Hypertriglyceridämie dominiert.<ref>Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Handlungsleitlinie Fettstoffwechselstörungen, Mai 2012, abgerufen am 31. Januar 2014.</ref><ref><templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />{{#if:20160304042322
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}}, Rational Assessment of Drugs and Research, National Medicines Policy, Australia Februar 2006, abgerufen am 31. Januar 2014.</ref>
Interaktionen und Nebenwirkungen
Bei gleichzeitiger Einnahme anderer Medikamente kann es zu Wechselwirkungen kommen. Ebenso kann es zu verstärkter Antikoagulation bei gleichzeitiger Einnahme oraler Antikoagulantien sowie zu einer verstärkten Blutzuckersenkung bei gleichzeitiger Einnahme oraler Antidiabetika und Insulin kommen. Auch besteht ein erhöhtes Risiko von Myopathien bei gleichzeitiger Einnahme von Statinen und Nikotinsäurederivaten.
Als Nebenwirkung besteht häufig eine Neigung der Bildung von Gallensteinen. Beschwerden des Gastrointestinaltraktes werden gleichsam beobachtet.
Vertreter
Die erste therapeutisch verwendete Substanz aus der Gruppe der Fibrate war Clofibrat, der Ethylester der Clofibrinsäure, die seither die Leitstruktur der Fibrate darstellt. Es wurde 1962 in den UK und 1967 in den USA im Markt als Lipidsenker (Atromid-S) eingeführt, in Deutschland 1964 als Skleromexe.<ref name="PME">Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3. Auflage, William Andre Publishing, 2007, S. 1083, 1520.</ref> Clofibrat wurde breit zur Lipidsenkung eingesetzt und kam auch zum Einsatz in der ersten großen Studie, die den Zusammenhang zwischen Cholesterinsenkung und möglichen kardioprotektiven Effekten untersuchte. Diese Studie sowie auch Folgestudien zeigten nur einen begrenzten Nutzen für Clofibrat und führten, zusätzlich vor dem Hintergrund der ausgeprägten Nebenwirkungen, zur Entwicklung von Derivaten, die ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen sollten.<ref>A. Gaw, C.J. Packard, J. Shepherd: Fibrates. In: Schettler G., Habenicht A.J.R. (eds) Principles and Treatment of Lipoprotein Disorders. Handbook of Experimental Pharmacology, Band 109, 1994. Springer, Berlin, Heidelberg. doi:10.1007/978-3-642-78426-2_12</ref> Es folgten Fenofibrat (1975, zum Beispiel Lipidil), Bezafibrat (1977, zum Beispiel Cedur), Gemfibrozil (1981, zum Beispiel Gevilon) und Ciprofibrat (1995, Lipanor). Ciprofibrat war in Deutschland nicht auf dem Markt, jedoch das Etofibrat (1974, Lipo-Merz<ref>A. Kleemann, J. Engel et al.: Pharmaceutical Substances, 5th Edition, 2009: Syntheses, Patents and Applications of the most relevant APIs, Georg Thieme Verlag, 2014, Monografie „Etofibrat“.</ref>), dessen Anwendungsgebiete denen der anderen Fibrate entsprachen. Ein weiteres in Deutschland auf den Markt gebrachtes Fibrat war Etofyllinclofibrat (1981, Duolip<ref name="PME" />). Clofibrat selbst wurde in Deutschland mit Wirkung ab Januar 1979 als Medikament verboten.<ref>{{#if:|{{#iferror: {{#iferror:{{#invoke:Vorlage:FormatDate|Execute}}|}}| |}}}}{{#if:|{{{autor}}}: }}{{#if:|{{#if:Tödliche Kosmetik|[{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|archivURL|1={{#invoke:URLutil|getNormalized|1={{{archiv-url}}}}}}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel=Tödliche Kosmetik}}]{{#if:| ({{{format}}})}}{{#if:Nr. 52| Nr. 52{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|Endpunkt|titel=Nr. 52}}}}}}|{{#if:https://www.spiegel.de/kultur/toedliche-kosmetik-a-e0356fe8-0002-0001-0000-000040348505%7C{{#if:{{#invoke:TemplUtl%7Cfaculty%7C}}%7C{{#invoke:Vorlage:Internetquelle%7CTitelFormat%7Ctitel={{#invoke:WLink%7CgetEscapedTitle%7C1=Tödliche Kosmetik}}}}|[{{#invoke:URLutil|getNormalized|1=https://www.spiegel.de/kultur/toedliche-kosmetik-a-e0356fe8-0002-0001-0000-000040348505}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel={{#invoke:WLink|getEscapedTitle|1=Tödliche Kosmetik}}}}]}}{{#if:| ({{{format}}}{{#if:Nr. 52Der Spiegel1978-12-24{{#if: 2021-05-16 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|1}}||1}}}}
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Ein Vertreter einer neuen Fibrat-Generation ist der selektive PPARα-Modulator (SPPARM) Pemafibrat, der in vitro eine hohe Spezifität für diesen Rezeptor zeigt. In Japan ist das Mittel unter dem Namen Parmodia seit 2017 zur Behandlung der Hyperlipidämie zugelassen.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref>Pharmaceutical Evaluation Division, Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau Ministry of Health, Labour and Welfare: Review report (Parmodia Tab. 0.1 mg ), 13. Juni 2017 (PDF; 672 kB).</ref> In der PROMINENT-Studie wird untersucht, ob Patienten mit hohem Diabetes-Risiko und erhöhten Triglyceriden unter gleichzeitiger Statintherapie von Pemafibrat profitieren.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Abbau
Clofibrat, Etofibrat und Etofyllinclofibrat werden im Körper zu Clofibrinsäure metabolisiert. Diese reichert sich wegen ihrer hohen mikrobiellen Persistenz und geringen Sorptionsfähigkeit im Grundwasser an.<ref name="scheytt">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Somit galt das Vorkommen von Clofibrinsäure als Anzeichen für mögliche Kontamination des Grundwassers durch Arzneimittel-Rückstände mit ähnlichen Stoffeigenschaften. Nach Rückgang der therapeutischen Bedeutung der Fibrate verlor Clofibrinsäure in Monitoring-Programmen an Bedeutung, da der Eintrag in die Umwelt deutlich zurückging.<ref>Arzneimittel in der Umwelt – Zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie das Umweltbundesamt, Texte 29/05, Umweltbundesamt, 2005.</ref>
Literatur
- Pharmakologie und Toxikologie 2006, Karow/Lang-Roth
- Medizinische Chemie 2005, Steinhilber/Schubert-Zsilavecz/Roth
Einzelnachweise
<references />
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Webarchiv
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Webarchiv/Archiv-URL
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:URL
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:Linktext
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Webarchiv/Linktext fehlt
- Seiten mit defekten Dateilinks
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:Datum
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:"
- Wikipedia:Weblink offline fix-attempted
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Toter Link
- Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Toter Link/URL fehlt
- Stoffgruppe
- Alkylarylether
- Carbonsäureverbindung
- Arzneistoff
- Lipidsenker