Griseofulvin
Griseofulvin ist eine natürlich vorkommende chemische Verbindung aus der Gruppe der Schimmelpilzgifte (Mykotoxine) der Gattung Penicillium. Es wird als Arzneistoff in der Behandlung von Hautinfektionen und -pilzen eingesetzt und peroral verabreicht. Chemisch handelt es sich beim Griseofulvin um ein Derivat des Benzofurans.
Geschichte
Griseofulvin wurde 1939 in Kulturen von Penicillium griseofulvum entdeckt.<ref name="Oxford">A.E. Oxford, H. Raistrick, P. Simonart: Studies in the biochemistry of micro-organisms: Griseofulvin, C17H17O6Cl, a metabolic product of Penicillium griseofulvum Dierckx. In: Biochem. J., 1939, 33, S. 240–248; doi:10.1042/bj0330240.</ref><ref>Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1955; 2. Auflage: ebenda 1961, S. 9–223, hier S. 55.</ref> Die Konstitution der Verbindung wurde erst 1952 aufgeklärt.<ref name="Grove">J.F. Grove, J. MacMillan, T.P.C. Mulholland, M.A.T. Rogers: 759. Griseofulvin. Part I. In: J. Chem. Soc., 1952, S. 3949–3958; doi:10.1039/jr9520003949.</ref> Mittels Röntgenstrukturanalyse wurde 1977 die absolute Konfiguration bestimmt.<ref name="Malmros">G. Malmros, A. Wagner, L. Maron: (2S,6′R)-7-chloro-2′,4,6,-trime-thoxy-6′-methyl-spiro-(benzofuran-2(3H),2-(2′)cyclohexene)-3,4′-dione C17H17O6Cl. In: Cryst. Struct. Commun., 1977, 6, S. 463–470.</ref>
Vorkommen
Neben dem Penicillium griseofulvum kommt Griseofulvin auch in Penicillium nigricans und Aspergillus lanosus vor. Es besitzt antimykotische Wirkung gegenüber Dermatophyten (Fadenpilze). Gegen andere Pilze wie z. B. Schimmelpilze ist es unwirksam.<ref name="Roempp" />
Darstellung und Gewinnung
Die technische Herstellung von Griseofulvin erfolgt durch Fermentation bei 25 °C mit Penicillium patulum in pH-geregelten und gut belüfteten Kulturen mit relativ hohen Kohlenhydratkonzentrationen. Die Isolierung erfolgt nach Abtrennung des Mycels durch eine Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Butylacetat.<ref name="Roempp" />
Eigenschaften
Griseofulvin ist eine feste kristalline Substanz. Sie tritt in drei polymorphen Formen auf, die sich in ihren Schmelzpunkten unterscheiden.<ref name="Cai" /> Die thermodynamisch stabile und pharmazeutisch angewendete Form ist das Polymorph I. Die Formen II und III konnten nur durch eine Kristallisation aus der Schmelze gewonnen werden.<ref name="Cai" />
| Polymorphe Form | Schmelzpunkt (K) |
Schmelzpunkt (°C) |
Spezifische Schmelzenthalpie (J·g−1) |
Molare Schmelzenthalpie (kJ·mol−1) |
Dichte (g·cm−3) |
|---|---|---|---|---|---|
| Form I | 492 | 219 | 116 | 40,9 | 1,459 |
| Form II | 486 | 213 | 82 | 28,9 | 1,358 |
| Form III | 477 | 204 | 78 | 27,5 |
Die Sublimationsdruckfunktion der Form I ergibt sich nach August entsprechend ln(P) = A−B/T (P in Pa, T in K) mit A = 35,27 und B = 15,995 im Temperaturbereich von 421,15 bis 445,15 K. Der Sublimationsdruck beträgt bei 148 °C 6,81·10−2 Pa, bei 172 °C 0,528 Pa. Hier ergibt sich eine mittlere Sublimationsenthalpie von 133,0 kJ·mol−1.<ref name="Sharapova">Blokhina, S.; Sharapova, A.; Ol’khovich, M.; Perlovich, G.: Thermal behavior of griseofulvin: fusion, sublimation and vaporization. In: J. Therm. Anal. Calorim., 2022, 147, S. 11195–11204.</ref>
Pharmazeutische Eigenschaften
Griseofulvin zeigt eine anti-proliferative Wirkung bei verschiedenen Krebszellen und inhibiert das Tumorwachstum von athymischen Mäusen. In vitro wird die Induktion von Apoptose bei Krebszellen beobachtet,<ref>Y. H. Uen u. a.: NF-kappaB pathway is involved in griseofulvin-induced G2/M arrest and apoptosis in HL-60 cells. In: J Cell Biochem 101, 2007, S. 1165–1175, PMID 17226769.</ref> während normale Zellen davon nicht betroffen sind.<ref>B. Rebacz u. a.: Identification of griseofulvin as an inhibitor of centrosomal clustering in a phenotypebased screen. In: Cancer Res 67, 2007, S. 6342–6350, PMID 17616693.</ref><ref>Y. S. Ho u. a.: Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. In: Int J Cancer 91, 2001, S. 393–401, PMID 11169965.</ref><ref>D. Panda u. a.: Kinetic suppression of microtubule dynamic instability by griseofulvin: implications for its possible use in the treatment of cancer. In: PNAS 102, 2005, S. 9878–9883, PMID 15985553; Vorlage:PMC.</ref><ref>P. Singh u. a.: Microtubule assembly dynamics: An attractive target for anticancer drugs. In: IUBMB Life, 2008, 60, S. 368–375; PMID 18384115.</ref><ref>K. Rathinasamy u. a.: Griseofulvin stabilizes microtubule dynamics, activates p53 and inhibits the proliferation of MCF-7 cells synergistically with vinblastine. In: BMC Cancer 10, 2010, 213; doi:10.1186/1471-2407-10-213; biomedcentral.com (PDF; 2,7 MB).</ref>
Überdosiert kann Griseofulvin zu Schlafstörungen, Schwindel und Kopfschmerz führen. Auch rheumatische Nebenwirkungen sind beobachtet worden. Die Wirksamkeit anderer Medikamente oder von Kontrazeptiva kann (durch Enzyminduktion verschiedener Cytochrom-P450-Isoenzyme<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt, 22. Juli 2019, Band 116, Heft 29 f., S. 508–517, S. 510.</ref>) herabgesetzt werden.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>
Vorlage:Anker Abgeleitete Naturstoffe
Es existieren mit Griseofulvin strukturverwandte Naturstoffe. Das Isogriseofulvin und das Epigriseofulvin werden aus Penicillium-Kulturen, das 7-Dechlorgriseofulvin aus Nigrospora-Kulturen gewonnen. 7-Brom-7-dechlorgriseofulvin entsteht, wenn Kulturen von Penicillium griseofulvum oder Penicillium nigricans Kaliumbromid zugegeben wird.<ref name="Roempp" />
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Isogriseofulvin
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Epigriseofulvin
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7-Dechlorogriseofulvin
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7-Bromo-7-dechlorogriseofulvin
Handelsnamen
Sanofi: Likuden (D, außer Handel). Fertigpräparate gibt es in den deutschsprachigen Ländern nicht mehr im Markt.
Einzelnachweise
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