Mechlorethamin
Mechlorethamin (auch Chlormethin, Stickstofflost) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika zur Therapie von Morbus Hodgkin und anderen Krebserkrankungen.
Die Substanz wirkt als Alkylans und ist stark zellgiftig.
Pharmazeutische Verwendung
Der Wirkstoff wird als Salz der Salzsäure, Mechlorethaminhydrochlorid<ref group="S">Vorlage:Substanzinfo</ref> bzw. Chlormethinhydrochlorid, verwendet.<ref name="römpp"/> Chlormethinhydrochlorid ist ein weißer bis cremefarbener, kristalliner hygroskopischer Feststoff, der sehr schwer löslich in Wasser, teilweise löslich in Ethanol und löslich in Aceton ist.<ref>Assessment report Ledaga. Europäische Arzneimittelagentur, 15. Dezember 2016 (PDF).</ref>
Klinische Angaben
Morbus Hodgkin
Vorlage:Belege fehlen Mechlorethamin wird angewendet zur palliativen Therapie bei generalisiertem Morbus Hodgkin. Ebenfalls kann es beim Bronchialkarzinom und generalisiertem Lymphosarkom eingesetzt werden.<ref name="mutsch2020" /> Es zeigte in Studien beim Plattenepithelkarzinom der Lunge gegenüber anderen Alkylantien Vorteile in der Überlebensrate der Patienten.
Bei chronischen Leukämien und ebenfalls bei akuten Leukämien ist es nicht die Therapie der Wahl. Auf Notfallsituationen sollte es beschränkt bleiben, wenn es notwendig ist, eine rasche Verminderung einer bedrohlich hohen Leukozytenzahl zu erreichen.
Kontraindikationen
Bei Patienten mit durch Knochenmarkbefalls hervorgerufener Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie sollte der Einsatz unter Einbeziehung des Risikos der Verstärkung dieser Blutbildungstörungen abgewägt werden. Beim Vorliegen von Infektionskrankheiten ist die Anwendung von Mechlorethamin kontraindiziert.
Wechselwirkungen
Eine Impfung mit Lebendvirus-Impfstoffen sollte nur nach Abklärung des hämatologischen Status erfolgen, da Mechlorethamin einen immunsupprimierenden Effekt aufweist.
Schwangerschaft und Stillzeit
Stickstoff-Loste können fetale Missbildungen verursachen, besonders in der Frühschwangerschaft. Daher ist bei der Verabreichung an Frauen das voraussichtliche Risiko abzuwägen. Bei schwangeren Patientinnen sollte bis zum dritten Trimenon die Anwendung vermieden werden.
Unerwünschte Wirkungen
Übelkeit, Erbrechen und Auswirkungen auf das blutbildende System können zur Dosislimitierung zwingen. Haarausfall und Schwerhörigkeit können auftreten. Ebenfalls sind Appetitlosigkeit, Schwäche und Diarrhoe bei der Therapie mit Mechlorethamin beschrieben.
Studien berichten über eine immunsuppressive Wirkung von Mechlorethamin. Nachgewiesen ist ein hemmender Effekt von Mechlorethamin auf den Metabolismus von Lymphozyten.<ref>Kenar et al. Effect of nitrogen mustard, a vesicant agent, on lymphocyte energy metabolism. Clin Chem Lab Med. 2006, PMID 17032138</ref><ref>Purzyc et al. The influence of mechlorethamine on the activity of ecto-ATPase of rat lymphocytes. Ann Pharm Fr. 2001, PMID 11223577</ref> Der Einsatz des Mechlorethamin kann Patienten für bakterielle, virale oder Pilzinfekte prädisponieren.
Ein Teil von Patientinnen, die gegen Morbus Hodgkin nach dem MOPP-Schema (Mechlorethamin, Vincristin, Procarbazin, Prednison) behandelt wurden, entwickelten eine sekundäre Amenorrhoe.<ref>Schilsky et al. Long-term follow up of ovarian function in women treated with MOPP chemotherapy for Hodgkin's disease. Am J Med, 1981, PMID 7282743</ref>
Mycosis fungoides
Mechlorethamin wird auch in der topischen Behandlung eines kutanen T-Zell-Lymphoms vom Typ der Mycosis fungoides eingesetzt. Diese Indikation ist seit den 1950er Jahren beschrieben.<ref>Kim YH. Management with topical nitrogen mustard in mycosis fungoides. In: Dermatologic Therapy. 2003, PMID 14686971.</ref> Zugelassen ist Mechlorethamin für diesen Anwendungsgebiet in den USA seit 2013 als Valchlor,<ref>NDA 202317, FDA.</ref> in der EU seit 2017 als Ledaga.<ref name="epar-ledaga">Ledaga, Europäische Arzneimittelagentur.</ref> Es wird als Gel auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen.<ref name="mutsch2020">Gerd Geisslinger, Sabine Menzel, Thomas Gudermann, Burkhard Hinz, Peter Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 854.</ref> Eine systemische Bioverfügbarkeit ist bei der dermalen Anwendung vernachlässigbar.<ref name="mutsch2020" /><ref>Chlormethin|Ledaga®|86|2019, Pharmazeutische Zeitung, Stand: 31. Mai 2021.</ref> Als unerwünschte Wirkungen traten in den Zulassungsstudien sehr häufig Dermatitiden, Juckreiz und Hautinfektionen und häufig Hautulzerationen und Blasenbildung sowie Hyperpigmentierung der Haut auf.<ref name="epar-ledaga" />
Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik
Die zytotoxische Wirkung des Mechlorethamin beruht als biologischer alkylierender Wirkstoff auf Einzel- und Doppelstrangbrüchen in der DNA von rasch proliferierenden Zellen. Die Toxizität ist mit einer LD50 (Ratte, i.v.) von 1,1 mg des Hydrochlorids pro kg Körpergewicht hoch.<ref name="römpp"/> In vitro zeigte Mechlorethamin toxische Effekte auf Zellen des Respirationstraktes bei Säugetieren.<ref>Giuliani et al. Toxic effects of mechlorethamine on mammalian respiratory mucociliary epithelium in primary culture. Cell Biol Toxicol. 1994, PMID 7895152</ref>
Pharmakokinetik
Nach intravenöser Gabe wird es schnell in einen reaktiven Metaboliten umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt renal.
Handelspräparate
- intravenös, intacavitär: Mustargen (USA, a.H.; CH, a.H.)
- topisch: Valchlor (USA), Ledaga (EU)
Regulierung
Über den Safe Drinking Water and Toxic Enforcement Act of 1986 besteht in Kalifornien seit 1. Januar 1988 eine Kennzeichnungspflicht für Produkte, die Mechlorethamin enthalten.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Am 1. April 1988 wurde die Kennzeichnungspflicht auf das Hydrochlorid erweitert.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>
Siehe auch
Literatur
- Apisarnthanarax et al.: Treatment of cutaneous T cell lymphoma: current status and future directions. In: American Journal of Clinical Dermatology. 2002, PMID 11978140
Weblinks
- The Beginnings of Medical Oncology at the Mayo Clinic in Rochester (englisch)
- MedLinePlus Patient Drug Information
Einzelnachweise
<references/>
Externe Links zu erwähnten Verbindungen
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