Meloxicam
Meloxicam ist ein Arzneistoff, genauer ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR, NSAID) aus der Gruppe der Oxicame. Es ist ein hellgelbes, in Wasser nahezu unlösliches Pulver.
Forschung und Entwicklung
In den 1970er Jahren synthetisierten Chemiker der Dr. Karl Thomas GmbH eine Vielzahl von Enolcarboxamiden, um Wirkstoffe mit antiinflammatorischen oder/und antithrombotischen Eigenschaften zu entwickeln. Dabei ragte der von G. Trummlitz konzipierte und synthetisierte sowie von G. Engelhardt pharmakologisch charakterisierte Wirkstoff UH-AC 62 (Meloxicam) heraus.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> In präklinischen Untersuchungen zeigte Meloxicam eine hohe antiinflammatorische Wirkung im pharmakologischen Adjuvans Arthritis Model bei nur geringer antithrombotischer Wirkung (gemessen in der Blutplättchenaggregation) und gutem Verhältnis von antiinflammatorischer Wirkung und gastrointestinaler Verträglichkeit.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Auch Wirkstoffe mit hoher antithrombotischer bei niedriger antiinflammatorischer Wirkung wurden gefunden.<ref>Vorlage:Patent</ref> UH-AC 62 wurde 1977 mit dem deutschen Basispatent DE2756113 geschützt und das Patent in weiteren Ländern angemeldet.<ref>Vorlage:Patent</ref>
Erst nach der Internationalisierung der Forschung und Entwicklung und der nachfolgenden Integration der Dr. Karl Thomas GmbH in die Boehringer Ingelheim Pharma KG wurde die klinische Entwicklung weltweit durchgeführt. Das internationale Projektteam unter G. Trummlitz leitete die Entwicklung und nachfolgende Registrierung. In Europa wurde Meloxicam 1996, in USA 2000 und in Japan 2002 eingeführt.
Das Meloxicam-Präparat Mobic erreichte nach A. Banchi, Sprecher der Unternehmungsleitung von Boehringer Ingelheim, 2005 weltweit 850 Mio. Euro Umsatz (entsprechend 1,05 Mrd. US-$).<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> In den folgenden Jahren folgten Generika (Nachahmerprodukte) auf dem US-amerikanischen Markt und weiteren Märkten und sorgten für rückläufige Umsätze.
In Parallel dazu wurde im Veterinärbereich von der Boehringer Ingelheim Vetmedika Meloxicam für Kleintiere und Nutztiere entwickelt und unter dem Handelsnamen Metacam 1994 eingeführt<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>.
Sowohl in der Humananwendung als auch in der Veterinärmedizin wurden nach den Patentabläufen eine sehr große Anzahl von Generika – meist unter Benutzung des INN (Meloxicam) –, neue Anwendungsformen und Kombinationen eingeführt; siehe Angaben unten. Im Jahr 2023 war Meloxicam mit über 20 Millionen Verschreibungen das am 27. häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten.<ref name=":0" /><ref name=":1" />
Die Synthese erfolgte ausgehend von Saccharin durch Umsetzung mit Chloressigsäuremethylester, anschließender Gabriel-Colman-Umlagerung und N-Methylierung zu 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid, das mit 2-Amino-5-methyl-1,3-thiazol zu Meloxicam reagiert. Die Struktur-Wirkungs-Beziehungen wurden analysiert.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
In Abhängigkeit vom pH-Wert und dem Lösungsmittel kristallisiert Meloxicam in vier unterschiedlichen prototropen Formen: Anion, Enol, Zwitterion und Kation. Im neutralen Medium liegt die Anionform vor.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Pharmakologie
Wirkungsmechanismus
Wie alle nichtsteroidale Antirheumatika hemmt Meloxicam die Cyclooxygenase (COX), wobei es eine bevorzugte (preferential) COX-2-Hemmung aufweist. Eine X-Ray-kristallographische Analyse und computerunterstützte Docking Studien der Meloxicam Bindung an die Cyclooxygenase Isoformen zeigte, dass die Methylgruppe des Thiazolringes in einen „flexible Extraspace“ bindet, der in COX-2 durch die Anwesenheit des Valin 434 im Gegensatz zum Isoleucin 434 in COX-1 und der damit verbundenen Flexibilität des Phenylalanin 518 gebildet wird.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Eine spätere X-ray Analyse von COX-2 mit gebundenem Meloxicam und „Site directed mutagenesis studies“ in denen Isoleucin 434 für Valin 434 in COX-2 substituiert wurde, bestätigten diese Hypothese.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Aufgrund der bevorzugten Hemmung von COX-2<ref> Trummlitz G, Wittneben H, van Ryn J, Harman C, Clayton G, Garavito RM (2003) X-ray crystallographic analysis and computational docking studies of cyclooxygenase isoform inhibitors. Ann Rheum Dis 62(Suppl): Abs FRI0230; [1]</ref><ref>Oxicams Bind in a Novel Mode to the Cyclooxygenase Active Site via a Two-water-mediated H-bonding Network; Vorlage:PMC.</ref> sollten weniger starke Nebenwirkungen zu erwarten sein, die vor allem bei Wirkstoffen mit COX-1-Präferenz auftreten.<ref>Mutschler, Ernst: Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie, klinische Pharmakologie, Toxikologie. 10. Auflage. Stuttgart. 2013.</ref> Außerdem vermindert Meloxicam die Einwanderung von Leukozyten in Entzündungsgebiete. Die Thrombozytenaggregation wird nur gering gehemmt.
Meloxicam wird schnell resorbiert. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99,4 Prozent, die Plasmahalbwertszeit 15 bis 20 Stunden. Der Abbau erfolgt in der Leber über das Enzym CYP2C9, die Ausscheidung über Galle und Niere.
Indikationen
Meloxicam wird vor allem bei chronischen Gelenkserkrankungen angewendet (Arthritis, Arthrosen), da es sich in der Gelenkflüssigkeit anreichert. Es kann aber auch bei anderen schmerzhaften Prozessen (Gicht, Morbus Bechterew, Rheuma) und zur Schmerztherapie vor und nach Operationen eingesetzt werden.
Das Mittel sollte nicht bei Erkrankungen der Magen- oder Darmschleimhaut, Niereninsuffizienz, Störungen der Blutgerinnung und Kindern bzw. sehr jungen Tieren (< 6 Wochen) angewendet werden. In der späten Schwangerschaft oder Trächtigkeit ist das Mittel kontraindiziert.
Nebenwirkungen
Wie alle NSAR kann Meloxicam Störungen des Magen-Darm-Trakts (Ulcus, Appetitlosigkeit, Durchfall, Erbrechen), der Blutgerinnung und der Nierenfunktion verursachen. Auch Unverträglichkeitsreaktionen oder Hautveränderungen können auftreten.
Umweltrelevanz
Da die Verwendung von Diclofenac zur vorbeugenden Behandlung von Rindern in Südasien zu einem Rückgang von drei Geierarten (Gyps bengalensis, Gyps indicus, Gyps tenuirostris) um mehr als 95 % geführt hat,<ref>Vorlage:Cite journal</ref> wird teilweise das für Geier ungiftige Meloxicam eingesetzt.<ref>Vorlage:Literatur</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref>
Handelsnamen
- Monopräparate in der Humanmedizin
- Mobec (D), Mobic (A), Mobicox (CH), Movalis (A), Loxitan (GR).
Es ist als Generikum erhältlich.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Im Jahr 2023 war es mit über 20 Millionen Verschreibungen das am 27. häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten.<ref name=":0">Vorlage:Internetquelle</ref><ref name=":1">Vorlage:Internetquelle</ref>
- Tiermedizin
- Acticam, Animeloxan, Contacera, Emdocan, Flexicam (außer Handel), Inflacam, Loxicom, Melosolute, Melosus, Melovem, Meloxidolor, Meloxidyl, Meloxivet, Meloxoral, Metacam, Novem, Recocam, Rheumocam, Vetoxicam (außer Handel), Vexxocam, Zeleris
Weblinks
Einzelnachweise
<references />