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Mirtazapin

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Vorlage:Infobox Chemikalie

Mirtazapin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSA). Es ist das Pyridyl-Analogon von Mianserin und wird wie dieses der chemischen Struktur nach zu den tetrazyklischen Antidepressiva gezählt. Neben der Zulassung zur Therapie depressiver Erkrankungen kann es off-label zur Behandlung weiterer psychischer Erkrankungen verwendet werden. Üblicherweise wird es als Tablette eingenommen, als Nebenwirkungen wurden sehr starke Müdigkeit und Gewichtszunahme beobachtet. Mirtazapin wurde 1976 erstmals von AkzoNobel [Organon (Pharma)] patentiert.<ref name="RÖMPP Online" />

Pharmakologie

Mirtazapin ist ein noradrenerg und spezifisch serotonerg wirkendes Antidepressivum (NaSSA): Es besetzt im Gehirn spezifische Bindungsstellen der Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin und verändert damit den Einfluss dieser auf die Signalübertragung im Gehirn. Insbesondere steigert es indirekt die Freisetzung von Dopamin im präfrontalen Cortex und die noradrenerge Übertragung in kortikal-limbischen Bereichen.<ref name="pmid10762339">Vorlage:Cite journal</ref> Der Serotoninspiegel wird dabei nur unwesentlich beeinflusst.<ref name="pubmed_dual_action">P. K. Gillman: A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status. In: Hum Psychopharmacol. Band 21, 2006, Nr. 2, S. 117–125. PMID 16342227.</ref><ref name="medmed_stellenwert">medizin-akademie.at (PDF) – Mirtazapin – Stellenwert in der Depressionsbehandlung (371 KB)</ref>

Wirkprinzip (Pharmakodynamik)

Mirtazapin blockiert insbesondere präsynaptische adrenerge α2A/C Autorezeptoren sowie Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT2A. Dies bewirkt eine verminderte Hemmung durch diese Autorezeptoren bzw. hemmenden Heterorezeptoren (5-HT2A) und damit mutmaßlich eine vermehrte Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin in Teilbereichen des Hirns.<ref name="pmid10762339" /> Diese konnte in Tierversuchen nachvollzogen werden. Eine relevante Verstärkung der Serotoninfreisetzung konnte in Studien und Tierversuchen hingegen nicht bestätigt werden.<ref name="pubmed_dual_action" /><ref name="medmed_stellenwert" /> Die Substanz hemmt ferner die Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT2C und 5-HT3. An den Serotoninautorezeptoren des Typs 5-HT1A wirkt Mirtazapin vermutlich als Agonist und verhindert damit eine durch α2A/C Blockade vermittelte Verstärkung der serotonergen Übertragung.<ref name="pmid23657423">Vorlage:Cite journal</ref> Letztlich sorgt die ausgeprägte Hemmwirkung auf den H1-Rezeptor für die sedierenden Eigenschaften von Mirtazapin, besonders in niedriger Dosierung.<ref name="medmed_stellenwert" />

Es liegt nur eine schwache Affinität zu cholinergen muskarinischen Synapsen vor, weswegen nur geringe anticholinerge bzw. kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten. Die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin wird mangels hinreichender Affinität zu ihren Membrantransportern kaum beeinflusst; auch die Affinität zu β-adrenergen und dopaminergen Synapsen ist gering.<ref name="medmed_stellenwert" /> In einer Studie wurde durch Opioid-Antagonisten-Gabe die Wirkung von Mirtazapin auf opioide Rezeptoren bestätigt. Es besitzt eine hohe Affinität zum κ3-Opioid-Rezeptor und in geringerem Maße zum μ-Opioid-Rezeptor.<ref>Vorlage:Cite journal</ref>

Die Rezeptor-Affinitäten betragen (Angabe der Dissoziationskonstanten (Ki) und der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) in nano bzw. mikro Molar (nM bzw. µM); Molar = Mol/Liter):

Mirtazapin hat sehr geringe Affinität zum Noradrenalintransporter und nahezu keine zum Serotonin- sowie Dopamintransporter und wirkt daher an diesen nicht als Wiederaufnahmehemmer:

  • Noradrenalintransporter (Ki=4,6 µM;<ref>NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP): PDSP Ki Database – Mirtazepine Norepinephrine transporter</ref> IC50=260 nM<ref name="Bogolepov-1975">Vorlage:Cite journal</ref>)
  • Serotonintransporter (Ki>10 µM)<ref>R. Davis, M. I. Wilde: Mirtazapine: A Review of its Pharmacology and Therapeutic Potential in the Management of Major Depression. In: CNS drugs. Band 5, Nummer 5, Mai 1996, S. 389–402, doi:10.2165/00023210-199605050-00007, PMID 26071050.</ref>
  • Dopamintransporter (Ki>10 µM;<ref>N. Kadoguchi, S. Okabe, Y. Yamamura, M. Shono, T. Fukano, A. Tanabe, H. Yokoyama, J. Kasahara: Mirtazapine has a therapeutic potency in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced mice model of Parkinson’s disease. In: BMC neuroscience. Band 15, Juni 2014, S. 79, doi:10.1186/1471-2202-15-79, PMID 24965042, Vorlage:PMC.</ref> IC50≈1 µM<ref name="Orjales-2003">Vorlage:Cite journal</ref>)

Die Wirkung von Mirtazapin wird vermutlich von seinen beiden Enantiomeren vermittelt, jedoch auf jeweils verschiedene Weise: Während das (S)-(+)-Enantiomer für die α2- und 5-HT2-Rezeptorblockade verantwortlich ist, bewirkt das (R)-(−)-Enantiomer die Blockade des 5-HT3-Rezeptors.<ref>Fachinformation zu Mirtazapin: Vorlage:Toter Link.</ref>

Verstoffwechselung (Pharmakokinetik)

Mirtazapin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, aber teilweise vor Übertritt in den Körperkreislauf (präsystemisch) in der Darmwand und in der Leber verstoffwechselt (metabolisiert). Die höchsten Plasmakonzentrationen sind spätestens nach zwei Stunden erreicht; die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 %. Die Metabolisierung, vor allem durch N-Demethylierung, N-Oxidation und 8-Hydroxylierung, erfolgt in erster Linie über die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Bei einmal täglicher Verabreichung wird innerhalb von vier bis sechs Tagen ein Fließgleichgewicht erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 20 bis 40 Stunden. Der Hauptmetabolit Demethyl-Mirtazapin hat nur eine geringe pharmakologische Aktivität. Die Bildung anderer aktiver Metaboliten ist mengenmäßig unbedeutend.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Mirtazapin sind nicht identisch für beide Enantiomere der Substanz. So hat das (R)-(−)-Enantiomer eine längere Plasmahalbwertszeit als das (S)-(+)-Enantiomer (ca. 18 vs. ca. 10 Stunden). Auch wirkt sich ein genetischer CYP2D6-Polymorphismus auf die beiden Enantiomere unterschiedlich aus. Während die Verstoffwechselung des (R)-(−)-Enantiomers davon unbeeinflusst bleibt, muss bei sogenannten schwachen Metabolisierern (engl. poor metabolizers) mit einer deutlich längeren Halbwertszeit für das (S)-(+)-Enantiomer gerechnet werden.<ref name="pubmed_kinetics">CJ. Timmer et al.: Clinical Pharmacokinetics of mirtazapine. In: Clin Pharmacokinet., 2000, 38(6), S. 461–474; PMID 10885584.</ref>

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Mirtazapin ist in Deutschland und der Schweiz ausschließlich zur Behandlung von depressiven Erkrankungen zugelassen.

Es wird außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete (Off-Label Use) außerdem zur Therapie der generalisierten Angststörung (GAS),<ref name="pmid16166185">Vorlage:Cite journal

Off-Label kann Mirtazapin ferner zur Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung genutzt werden. Bei schweren Fällen lindert es die Symptome möglicherweise stärker als SSRIs.<ref>Korean J Psychopharmacol., Dezember 2002 ;13(4): S. 254–261. Korean.

Mirtazapin ist in Deutschland verschreibungspflichtig,<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> d. h. Apotheken dürfen es nur gegen Vorlage eines ärztlichen Rezepts abgeben.

Darreichungsformen

Mirtazapin existiert als Handelspräparat in Form von Filmtabletten und Schmelztabletten sowie als Lösung zum Einnehmen. Eine parenterale Anwendung ist mit Konzentrat zur Bereitung von Infusionslösung möglich.

Wirksamkeit

Nach einer Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ist ein Nutzen von Mirtazapin im Vergleich zu Placebo für die antidepressive Wirkung (Response) in der Kurzzeitakuttherapie belegt. Für einen Zusatznutzen von Mirtazapin im Vergleich zu anderen Antidepressiva für die Zielgrößen Remission, Response und mittlere Änderung der depressiven Symptomatik in der Kurzzeit- oder Langzeitakuttherapie gibt es, teilweise mangels Studien, keine Belege. Ebenfalls gibt es keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Mirtazapin bezüglich des sozialen Funktionsniveaus oder der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Allgemein wurden in Bezug auf die Verringerung des Grads an Depressivität kaum Vor- und Nachteile gegenüber anderen als wirksam anerkannten Antidepressiva gefunden, in Bezug auf eine Schlafverbesserung war Mirtazapin allerdings (aufgrund der stark sedierenden Wirkung) überlegen.<ref>IQWiG: Abschlussbericht A05-20C Bupropion, Mirtazapin und Reboxetin bei der Behandlung der Depression. (Version 1.1). Kurzfassung zum Abschlussbericht A05-20C Version 1.1. (PDF; 879 kB)</ref><ref>Vorlage:Webarchiv 24. Nov. 2009.</ref>

Unerwünschte Wirkungen

Besonders zu Beginn der Behandlung, aber auch für die gesamte Zeit der Einnahme, kann es zu sehr starker Müdigkeit und Trägheit kommen, da Mirtazapin sedierend wirkt. Die Müdigkeit wird teilweise als nachteilig bewertet, auch da sie nicht selten zu einer Durchhangsproblematik führt.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Häufig (10 %) ist eine Gewichtszunahme aufgrund von Appetitsteigerung und Ödemen zu beobachten. Antidepressiva können ein Restless-Legs-Syndrom (RLS) hervorrufen, wobei nach Mirtazapineinnahme bis zu einem Viertel der Patienten ein RLS entwickeln.<ref>T. Gallwitz: Restless-Legs-Syndrom als Nebenwirkung bei „modernen“ Antidepressiva. (PDF; 299 kB), Dissertation, 2007</ref><ref name="PMID23131889">S. Perez-Lloret, M. V. Rey, E. Bondon-Guitton, O. Rascol, A. J. Montastruc: Drugs associated with restless legs syndrome: a case/noncase study in the French pharmacovigilance database. In: Journal of clinical psychopharmacology. Band 32, Nummer 6, Dezember 2012, S. 824–827, doi:10.1097/JCP.0b013e318272cdd8. PMID 23131889.</ref> Auch ein Anstieg der Cholesterinwerte wird berichtet.<ref>Mitchell D. Feldman, John F. Christensen (Hrsg.): Behavioral Medicine: A Guide for Clinical Practice: A Practical Guide. Mcgraw Hill Medical; 3. Auflage, 2007, S. 219.</ref><ref>Alan F. Schatzberg u. a. (Hrsg.): Manual of Clinical Psychopharmacology. 6. Auflage, Amer Psychiatric Pub Inc 2007, S. 94.</ref> Bei einem plötzlichen Absetzen treten mitunter Symptome (leichte Unruhe, vorübergehende Schlafstörungen, leichtes Schwitzen) auf.

Wechselwirkungen

Mirtazapin kann die zentralnervös-dämpfende Wirkung von Alkohol, vielen Benzodiazepinen und anderen sedierenden Arzneimitteln verstärken. Carbamazepin und Phenytoin erhöhen die Mirtazapin-Clearance um das Zweifache, mit der Folge, dass die Mirtazapin-Plasmakonzentrationen um 45–60 % sinken. Die Mirtazapin-Dosis muss eventuell angepasst werden.<ref>Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Remeron®; Stand der Informationen: Dezember 2007.</ref><ref>Gebrauchsinformation: mirtazapin-biomo 15 mg Filmtabletten; Stand: 02/2008.</ref> Zu Arzneimittelinteraktionen kann es durch eine leichte Hemmung von Cytochrom P450 2D6 kommen.<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 509.</ref>

Mirtazapin kann die Wirkung von Blutdrucksenkern verstärken.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref>

Die Kombination von Mirtazapin und Venlafaxin kann unerwartet starke Nebenwirkungen (Bluthochdruck, Tachykardie) haben.<ref>Vorlage:Literatur</ref>

Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen

Mirtazapin darf nicht angewendet werden, wenn bekannte Allergien oder Überempfindlichkeiten gegenüber dem Wirkstoff vorliegen oder gleichzeitig MAO-Hemmer eingenommen werden.<ref>Gerd Geisslinger, Sabine Menzel, Thomas Gudermann, Burkhard Hinz, Peter Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S213.</ref> Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, welche in der Vergangenheit bereits unter der Behandlung mit Antidepressiva an epileptischen Anfällen gelitten haben, an psychotischen oder schizophrenen Störungen leiden oder eine Miktionsstörung wie Inkontinenz oder Grüner Star vorliegt. Bei bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte Mirtazapin nur mit Vorsicht angewendet werden.<ref>Fachinformation Remergil SolTab Schmelztabletten, Stand Mai 2024, abgerufen am 7. August 2025.</ref>

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Ausreichende Daten zur Anwendung von Mirtazapin bei schwangeren Frauen liegen nicht vor, was in der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen ist. Tierversuche haben Risiken für die Föten gezeigt. Obwohl im Tierexperiment nur vernachlässigbare Mengen Mirtazapin in die Muttermilch übergingen, sollte aufgrund fehlender Humanstudien auf die Verwendung von Mirtazapin während der Stillzeit verzichtet werden.<ref>Schweizer Fachinformation Remeron; Stand: August 2006.</ref>

Absetzproblematik

Ein plötzliches Absetzen von Mirtazapin kann zu Absetzerscheinungen führen. Die Stärke dieses Absetzsyndroms hängt sowohl von der Dauer der vorangegangenen Behandlung als auch der Höhe der Tagesdosen ab. Um Absetzsymptome wie etwa Übelkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände, Schlafstörungen und Unruhe abzumildern, wird Mirtazapin ausschleichend abgesetzt.

Verwendung in der Tiermedizin

In der Tiermedizin ist Mirtazapin in der Formulierung als transdermale Salbe zur Förderung der Gewichtszunahme bei Katzen mit Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust infolge chronischer Erkrankungen in der EU zugelassen.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Auch beim Hund kann der Wirkstoff zur Appetitstimulation und als Antiemetikum eingesetzt werden.<ref>Vorlage:Vetpharm</ref>

Chemie und Stereoisomerie

Mirtazapin besitzt ein Stereozentrum am benzylischen Kohlenstoffatom, folglich gibt es zwei Stereoisomere: die (R)-Form und die dazu spiegelbildliche (S)-Form. Die Fertigarzneimittel enthalten alle das Racemat [1:1-Gemisch der (R)-Form und der (S)-Form].

Handelsnamen

  • Humanarzneimittel: Remergil (Soltab) (D), Mirtabene, Mirtel (A), Remeron (CH), diverse weitere Generika
  • Tierarzneimittel: Mirataz (EU)

Weblinks

Einzelnachweise

<references />

Externe Links zu erwähnten Verbindungen

<references group="S" />

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