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Nitroimidazole

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(Weitergeleitet von Nitroimidazol)

In der Pharmakologie sind Nitroimidazole eine Stoffgruppe, die zur Behandlung von Infektionen mit Bakterien und/oder Protozoen dienen und deren Kernmerkmal ein mit einer Nitrogruppe substituiertes Imidazol ist. Imidazol ist eine fünfgliedrige heterocyclische organische Verbindung mit zwei Stickstoffatomen.

Medizinisch bedeutsam sind vor allem die Abkömmlinge des 5-Nitroimidazols („5-Nitromidazole“). Der wichtigste Vertreter ist das Metronidazol (Clont, Flagyl u. a.).

Die ebenfalls den Nitroimidazolen zuzurechnenden neueren Wirkstoffe Delamanid und Pretomanid werden in der Behandlung der Tuberkulose eingesetzt.

Entwicklung

Die Entwicklung der Nitroimidazole ging von dem 1953 aus einer Streptomyces-Art isolierten Azomycin (2-Nitroimidazol) aus, das sich als hochwirksam gegen Trichomonaden erwies, wegen seiner Toxizität aber nicht klinisch eingesetzt werden konnte.<ref>Eintrag zu Nitroimidazole. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum{{#if: {{#invoke:Wikidata|pageId}}||{{#ifeq: 0 | 0 | }} }}</ref>

Der erste und wichtigste Vertreter der Nitroimidazole, Metronidazol, wurde 1960 von Rhône-Poulenc patentiert. Neuere Varianten wie Tinidazol (Simplotan, Sorquetan) und Nimorazol (Esclama) haben sich in Deutschland nicht dauerhaft auf dem Markt durchsetzen können.

Zu Beginn des 21. Jahrhunderts wurden mit Delamanid und Pretomanid zwei neue Nitroimidazolabkömmlinge<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> entwickelt, die gegen multiresistente Tuberkuloseerreger einsetzbar sind.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Delamanid wurde 2014 als Deltyba in der EU,<ref name="pz2014">D. Biermann: EU-Zulassung von Delamanid gegen multiresistente Tuberkulose, Pharmazeutische Zeitung, 14. Mai 2014.</ref> Pretomanid 2019 in den USA zugelassen.<ref name="pz2019">A. Mende: US-Zulassung für neues Tuberkulosemittel, Pharmazeutische Zeitung, 15. August 2019.</ref>

Vertreter

Die Tabelle enthält eine Übersicht über die wichtigsten Vertreter.

Freiname Systematischer Name Einsatzgebiet Resorption nach oraler Gabe Halbwertszeit
5-Nitroimidazole
Metronidazol 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethanol Humanmedizin > 90 %<ref name="mutsch7" /> 7 Std.<ref name="mutsch7" />
Tinidazol 1-[2-(2-Ethylsulfonyl)ethyl]-2-methyl-5-nitroimidazol Humanmedizin > 90 %<ref name="mutsch7" /> 13 Std.<ref name="mutsch7" />
Nimorazol 4-[2-(5-Nitroimidazol-1-yl)ethyl]morpholin Humanmedizin hoch<ref name="mutsch7" /> 10 Std.<ref name="mutsch7" />
Ornidazol (RS)-1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Humanmedizin 13 Std.<ref name="fitiberal"> Fachinformation Tiberal (OrPha Swiss GmbH), Stand 2004.</ref>
Fexinidazol 1-Methyl-2-{[4-(methylthio)­phenoxy]­methyl}-5-nitro-1H-imidazol Humanmedizin 14 Std. (aktive Metaboliten: 15 Std. (M1) und 23 Std. (M2)<ref>Fachinformation Fexinidazole Winthrop. Stand: 15. November 2018.</ref>)
Dimetridazol 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol Tiermedizin
Carnidazol O-Methyl-N-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethyl]­carbamothioat Tiermedizin
Ronidazol 1-Methyl-2-[(carbamoyloxy)­methyl]-5-nitroimidazol Tiermedizin
2-Nitroimidazole
Benznidazol N-Benzyl-2-nitroimidazol-1-ylacetamid Humanmedizin > 90 % ca. 12 Std.<ref>Martindale. The Complete Drug Reference 38th Edition. London; Pharmaceutical Press; 2014. S. 929 f.</ref>
Bicyclische Nitroimidazole
Pretomanid (6S)-2-nitro-6-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin<ref>{{#if:|{{#iferror: {{#iferror:{{#invoke:Vorlage:FormatDate|Execute}}|}}| |}}}}{{#if:|{{{autor}}}: }}{{#if:|{{#if:Compounds | TB Alliance|[{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|archivURL|1={{#invoke:URLutil|getNormalized|1={{{archiv-url}}}}}}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel=Compounds | TB Alliance}}]{{#if:| ({{{format}}})}}{{#if:| {{{titelerg}}}{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|Endpunkt|titel={{{titelerg}}}}}}}}}|{{#if:https://www.tballiance.org/portfolio/compound/pretomanid%7C{{#if:{{#invoke:TemplUtl%7Cfaculty%7C}}%7C{{#invoke:Vorlage:Internetquelle%7CTitelFormat%7Ctitel={{#invoke:WLink%7CgetEscapedTitle%7C1=Compounds | TB Alliance}}}}|[{{#invoke:URLutil|getNormalized|1=https://www.tballiance.org/portfolio/compound/pretomanid}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel={{#invoke:WLink|getEscapedTitle|1=Compounds | TB Alliance}}}}]}}{{#if:| ({{{format}}}{{#if:{{#if: 2020-05-07 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}} 1}}}} ) de 1}}}}| ; {{{titelerg}}}{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|Endpunkt|titel={{{titelerg}}}}}}}}}}}{{#if:https://www.tballiance.org/portfolio/compound/pretomanid%7C{{#if:{{#invoke:URLutil%7CisResourceURL%7C1=https://www.tballiance.org/portfolio/compound/pretomanid}} }}}}{{#if:Compounds | TB Alliance|{{#if:{{#invoke:WLink|isValidLinktext|1=Compounds | TB Alliance|lines=0}} }}}}{{#if: | In: {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel={{{werk}}}}}}}{{#if: | {{{hrsg}}}{{#if: |,|{{#if: 2020-05-07 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}}|;|,}}}}}}}}{{#if: | {{#if:{{#invoke:DateTime|format|{{{datum}}}|noerror=1}} format|{{{datum}}}|T._Monat JJJJ}} failure|1=Fehler bei Vorlage:Internetquelle, datum={{{datum}}}|class=Zitationswartung}} }}{{#if: |,|{{#if: 2020-05-07 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}}|;|,}}}}}}}}{{#if: | S. {{{seiten}}}{{#if: |,|{{#if: 2020-05-07 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}}|;|,}}}}}}}}{{#if: {{#invoke:TemplUtl|faculty|}}| {{#if:|{{#if:|archiviert|ehemals}}|{{#if:|Archiviert|Ehemals}}}} {{#if:|vom|im}} Vorlage:Referrer{{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}}| (nicht mehr online verfügbar)}}{{#if: | am {{#iferror: {{#iferror:{{#invoke:Vorlage:FormatDate|Execute}}|}}|{{{archiv-datum}}}{{#if:107918 ;}}}}{{#if: 2020-05-07| {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}}|abgerufen|Abgerufen}} {{#switch: {{#invoke:Str|len| {{#invoke:DateTime|format| 2020-05-07 |ISO|noerror=1}} }} 4=im Jahr 7=im 10=am failure|1=Fehler bei Vorlage:Internetquelle, abruf=2020-05-07|class=Zitationswartung}} }} {{#invoke:DateTime|format|2020-05-07|T._Monat JJJJ}} failure|1=Vorlage:Internetquelle | abruf=2026-MM-TT ist Pflichtparameter}} }}{{#if:{{#ifeq:de|de 1}}}}|{{#if:{{#if: 2020-05-07 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}} 1}}}} ( | (}} 
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Humanmedizin 16,0 bis 17,4 Std.<ref>Pretomanid Tablets, Presciption Information (PDF), Stand August 2019. </ref>
Delamanid (2R)-2-Methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluormethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl}phenoxy)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazol Humanmedizin hoch f}}</ref>
In der Medizin eingesetzte Nitroimidazole
In der Medizin eingesetzte Nitroimidazole

Wirkspektrum und Anwendungsgebiete

Das Wirkspektrum umfasst obligat anaerobe Bakterien (mit Ausnahme von Aktinomyzeten) und einige Protozoen (Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia). Aerobe und fakultativ anaerobe Bakterien (beispielsweise Propionibakterien) sind resistent.<ref name="mutsch7">E. Mutschler: Arzneimittelwirkungen. 7. Auflage, WVG, Stuttgart 1996, S. 692 ff.</ref>

2- und 5-Nitroimidazole sind zur Behandlung von Infektionen wie Trichomoniasis, Aminkolpitis, Giardiasis, Amöbenruhr, Amöben-Leberabszess sowie diversen weiteren Anaerobierinfektionen (unter anderem mit Clostridium difficile) angezeigt.<ref name="Aktories" /> Das Therapieschema (Einmalgabe oder Mehrfachgabe) hängt von der zugrundeliegenden Erkrankung ab. Mögliche Risiken einer längerfristigen Einnahme sind nicht erforscht. Benznidazol wird in der Humanmedizin in der Behandlung der akuten Phase der Chagas-Krankheit eingesetzt. Die Wirkstoffe sind oral verabreichbar.

In der Tiermedizin sind Dimetridazol (Chevi-col), Ronidazol (Ridzol) und Carnidazol (Spartrix) in Deutschland zur Behandlung der Trichomonadose bei Brieftauben zugelassen, können aber auch ggf. bei Klein- und Heimtieren eingesetzt werden. Die Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren ist verboten.

Delamanid und Pretomanid werden in der Humanmedizin, jeweils immer in Kombination mit weiteren Antituberkulotika, zur oralen Behandlung der multiresistenten Tuberkulose verwendet, wenn keine anderen Therapieoptionen bestehen.<ref name="pz2014" /><ref name="pz2019" /><ref name="mutsch">G. Geisslinger et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. 11. Auflage. WVG, Stuttgart 2019, S. 1048.</ref>

Pharmakodynamik

Die bakterizide Wirkung der 2- und 5-Nitroimidazole entfaltet sich intramikrobiell, wobei erst durch Reduktion der Nitrogruppe die hochwirksamen Metaboliten entstehen, welche intrazellulär die bakterielle DNA schädigen. Die Reduktion wird dabei erst durch anaeroben Stoffwechsel ermöglicht, was den Einsatz der Nitroimidazole gegen Anaerobier erklärt. Bei der DNA-Schädigung stehen vor allem Adduktbildungen mit benachbarten Basenpaaren eines DNA-Strangs im Vordergrund, die je nach Stärke der Bindungsstörung zu Strangbrüchen führen können.<ref name="Aktories">K. Aktories: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. </ref> Die Nitroimidazole haben dadurch einerseits einen bakteriziden Effekt, andererseits einen mutagenen (erbgutschädigenden) Effekt, wobei die Metaboliten allgemein eine höhere Affinität zu Bakterienzellen als zu menschlichen Zellen aufweisen, was überhaupt den Einsatz dieser mutagenen Substanzen in der Medizin ermöglicht.

Delamanid und Pretomanid sind Prodrugs. Für die Wirksamkeit muss zuvor in vivo – unter Beteiligung des Coenzyms F420 des Mycobacterium tuberculosis – eine aromatische Nitrogruppe durch Reduktion aktiviert werden.<ref name="pz2019" /> Die entstandenen reaktiven Produkte hemmen die Mykolsäuresynthese von Mykobakterien.<ref name="mutsch" /> Der Effekt ist bakterizid.

Kontraindikationen

Nitroimidazole dürfen nicht bei Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, Bluterkrankungen, Überempfindlichkeit und bei schweren Leberschäden angewendet werden. In der Schwangerschaft und Stillperiode bzw. Trächtigkeit sind sie wegen der potentiell teratogenen Wirkung nur bei strenger Indikationsstellung (lebensgefährliche Infektionen) zugelassen, da der Wirkstoff die Plazentaschranke überwindet.

Nitroimidazole führen durch Hemmung der Aldehyddehydrogenasen zu Intoleranz gegenüber Alkohol.<ref>E. Mutschler: Arzneimittelwirkungen. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1.</ref> Bei gleichzeitigen Alkoholkonsum können schwere Nebenwirkungen und akute Intoxikationen (Vergiftungserscheinungen) eintreten. Hingegen bewirkt das Nitroimidazol Ornidazol (Tiberal) im Gegensatz zu anderen Vertretern der Gruppe keine Hemmung der Aldehyddehydrogenase und somit auch keine Alkoholunverträglichkeit.<ref name="fitiberal" />

Nebenwirkungen

Häufige unerwünschte Nebenwirkungen der Nitroimidazole treten in Form von Magen-Darm-Beschwerden auf. Außerdem kann es zu Geschmacksstörungen kommen in Form eines metallischen Geschmacksempfindens.<ref>Sabine Cyrys: Viererband Grundlagenfächer. 2002, ISBN 3-437-42120-4, S. 427.</ref> Weitere Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Schwindel, Benommenheit, Parästhesien und allergische Reaktionen, selten auch Neuropathien, die nach Abbruch der Einnahme reversibel sein können.

Nitroimidazole wirken als Mutagene. Bei Mäusen weist Metronidazol eine karzinogene Wirkung auf, doch konnten ähnliche Studien bei Hamstern und große epidemiologische Studien an Menschen keinen Beweis für ein erhöhtes karzinogenes Risiko beim Menschen feststellen.

Einzelnachweise

<references />

Vorlage:Hinweisbaustein

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