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Apoptose-Inhibitoren

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Apoptose-Inhibitoren (englisch Inhibitors of apoptosis protein, IAP) sind eine Familie von Proteinen, die erstmals bei Baculoviren entdeckt wurden und als endogene Inhibitoren für die Apoptose (programmierter Zelltod) wirken.

Historie

IAP-codierende Sequenzen wurden erstmals 1993 im Genom von Baculoviren entdeckt.<ref>M. J. Birnbaum, R. J. Clem, L. K. Miller: An apoptosis-inhibiting gene from a nuclear polyhedrosis virus encoding a polypeptide with Cys/His sequence motifs. In: Journal of virology Band 68, Nummer 4, April 1994, S. 2521–2528, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0022-538X|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 8139034. }} PMC 236730 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}). PDF</ref><ref>N. E. Crook, R. J. Clem, L. K. Miller: An apoptosis-inhibiting baculovirus gene with a zinc finger-like motif. In: Journal of virology Band 67, Nummer 4, April 1993, S. 2168–2174, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0022-538X|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 8445726. }} PMC 240327 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}). PDF</ref> Dabei wurde festgestellt, dass IAPs an der Unterdrückung des Zelltodes von Baculovirus-infizierten Wirtszellen beteiligt sind. Seitdem wurden viele weitere IAP-Vertreter in unterschiedlichen Spezies gefunden. Diesen IAPs gemein ist das Vorhandensein von mindestens einer BIR-Domäne (Baculovirus IAP repeat), die aus etwa 70 Aminosäuren besteht und für die Hemmung der Apoptose verantwortlich ist.<ref name="hhud">M. Müller: Survivin und seine alternativen Spleißvarianten: Untersuchungen zu ihrer Bedeutung für eine Zytostatika-induzierte Apoptose und ihren molekularen Interaktionspartnern. (PDF; 1,8 MB) Dissertation, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, 2004.</ref>

Die IAP-Familie

Die humane IAP-Familie umfasst derzeit acht Proteine.<ref name="weikert">S. Weikert: Der Apoptose-Inhibitor Survivin: Ein Tumormarker mit dem Expressionsprofil eines Cancer/Testis-Antigens. Habilitation, FU Berlin, 2007</ref>

  • Die drei IAPs XIAP, c-IAP-1 und c-IAP-2 inhibieren direkt die Caspasen-3, -7 und die Procaspase-9<ref name="Deveraux">Q. L. Deveraux, J. C. Reed: IAP family proteins–suppressors of apoptosis. In: Genes & development Band 13, Nummer 3, Februar 1999, S. 239–252, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0890-9369|0}}{{#ifeq:1|0|[!]

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}}. PMID 9990849. (Review). PDF</ref>

  • Survivin inhibiert die Caspasen-3, -7 und -9.<ref>I. Tamm, Y. Wang, E. Sausville, D. A. Scudiero, N. Vigna, T. Oltersdorf, J. C. Reed: IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs. In: Cancer research Band 58, Nummer 23, Dezember 1998, S. 5315–5320, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0008-5472|0}}{{#ifeq:1|0|[!]

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}}. PMID 9850056. PDF</ref><ref name="Li">F. Li, E. J. Ackermann, C. F. Bennett, A. L. Rothermel, J. Plescia, S. Tognin, A. Villa, P. C. Marchisio, D. C. Altieri: Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function. In: Nature cell biology Band 1, Nummer 8, Dezember 1999, S. 461–466, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1465-7392|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 10587640. </ref><ref>D. P. Banks, J. Plescia, D. C. Altieri, J. Chen, S. H. Rosenberg, H. Zhang, S. C. Ng: Survivin does not inhibit caspase-3 activity. In: Blood Band 96, Nummer 12, Dezember 2000, S. 4002–4003, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0006-4971|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 11186274.</ref><ref>M. A. Verdecia, H. Huang, E. Dutil, D. A. Kaiser, T. Hunter, J. P. Noel: Structure of the human anti-apoptotic protein survivin reveals a dimeric arrangement. In: Nature Structural Biology Band 7, Nummer 7, Juli 2000, S. 602–608, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1072-8368|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 11170436. </ref>

  • c-IAP-1 und c-IAP-2 sind in die Signaltransduktion von membranständigen Rezeptoren, beispielsweise TNF-Rezeptor 2 (TNFR2) Komplex, involviert.<ref name="hhud"/>
  • ILP2, ML-IAP, NAIP und BRUCE sind weitere IAPs.<ref name="Deveraux"/><ref name="weikert" />

Auswirkungen

Tumorzellen steigern mit Hilfe der Apoptose-Inhibierung ihre Vitalität und werden so gegenüber immunologischen und zytotoxischen Therapien resistent. Das Fehlen der Caspaseaktivität führt zu einer erhöhten Resistenz gegenüber der Apoptoseinduktion. Transformierte Zellen überexprimieren lediglich Survivin und ML-IAP.<ref>D. Vucic, H. R. Stennicke, M. T. Pisabarro, G. S. Salvesen, V. M. Dixit: ML-IAP, a novel inhibitor of apoptosis that is preferentially expressed in human melanomas. In: Current biology : CB Band 10, Nummer 21, November 2000, S. 1359–1366, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0960-9822|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 11084335. </ref><ref name="Li"/> Survivin ist dabei am häufigsten tumorspezifisch exprimierte IAP. Dies macht es zum interessantesten Mitglied dieser Proteinfamilie und zu einem wichtigen Untersuchungsobjekt der Onkologie.<ref>D. C. Altieri: Cytokinesis, apoptosis and survivin: three for tango? In: Cell death and differentiation Band 8, Nummer 1, Januar 2001, S. 4–5, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1350-9047|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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Einzelnachweise

<references/>

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