Cobalamine
Cobalamine sind chemische Verbindungen, die in allen Lebewesen vorkommen und auch als Vitamin-B12-Gruppe (vereinfachend Vitamin B12) bezeichnet werden. Der wichtigste Vertreter aus der Cobalamin-Gruppe ist das umgangssprachlich ebenfalls als Vitamin B12 bezeichnete Adenosylcobalamin, welches auch als Coenzym B12 bekannt ist. Es ist als Kofaktor (Coenzym) Teil mehrerer Enzyme. Beim Menschen sind zwei Cobalamin-abhängige Enzyme bekannt, die am Stoffwechsel der Aminosäuren teilnehmen. Cobalamine enthalten das Spurenelement Cobalt als Zentralatom.<ref>Hans Beyer: Lehrbuch der organischen Chemie. Leipzig 1968, S. 617–618.</ref><ref>UniProt-Suchergebnis</ref>
Zur Vitamin-B12-Gruppe gehören auch die Speicherformen
- Aquocobalamin bzw. Aquacobalamin (Vitamin B12a, die konjugierte Säure des Hydroxocobalamins),<ref name=":4" />
- Hydroxocobalamin bzw. Hydroxycobalamin (Vitamin B12b) und
- Nitritocobalamin (Vitamin B12c).
Die Medizin verwendet die biologisch inaktiven Formen Cyanocobalamin und Hydroxocobalamin zur Vitamin-B12-Supplementierung und für andere therapeutische Zwecke. Im menschlichen Organismus werden diese Vorstufen in 5-Desoxyadenosylcobalamin und Methylcobalamin umgewandelt. Beide sind als Coenzyme biologisch aktiv.<ref name=":4" />
Definitionen
Das Lexikon der medizinischen Laboratoriumsdiagnostik definiert Vitamin B12 als Vorlage:"<ref name=":4" /> Hierbei wird „Vitamin B12 oder Cobalamin“ als eine Gruppe eng verwandter Moleküle bezeichnet, die als charakteristisches Strukturelement ein Corrinringsystem mit zentral gebundenem Kobaltatom enthalten.<ref name=":4" /> Cyanocobalamin wird manchmal speziell für den Begriff „Vitamin B12“ verwendet.
Forschungsgeschichtlich bedingte Synonymbezeichnungen des Vitamin B12 sind Antiperniziosa-Faktor und Extrinisic-Faktor.<ref name=":4">Vorlage:Literatur</ref> Die Definition des Pschyrembel betont die Beteiligung der Vitamingruppe an der Zellteilung, der Erythropoese und der Myelinbildung.<ref>Vitamin B12 In: Pschyrembel Online, Walter de Gruyter GmbH, Juni 2018.</ref>
Die International Union of Nutritional Sciences (IUNS) und die International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) geben an, dass „Vitamin B12“ als allgemeine Beschreibung für alle Corrinoide verwendet werden sollte, die qualitativ die biologische Aktivität von Cyanocobalamin aufweisen.<ref>M. Jägerstad & K. Arkbåge: Cobalamins - Properties and Determination. In: Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition, 2. Auflage, 2003, S. 1419–1427. doi:10.1016/b0-12-227055-x/00257-1.</ref> Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) beschreibt allgemeiner, dass „Vitamin B12“ alle Corrinoide mit biologisch qualitativer Aktivität des Cobalamins umfasst.<ref name=":5" />
In PubChem steht Vitamin B12 synonym für das Cyanocobalamin,<ref> Cyanocobalamin In: PubChem.</ref> ebenso in verschiedener Fachliteratur.
Nicht zu verwechseln mit den eigentlichen Cobalaminen sind die Transcobalamine, bei denen es sich lediglich um Transportproteine für Vitamin B12 handelt.
Pseudovitamin B12
Neben den metabolisch verwertbaren Vitamin-B12-Vitameren gibt es Cobalaminanaloga, die keine biologische Aktivität im Menschen aufweisen.<ref name=":7">Vorlage:Literatur</ref> In der Literatur werden diese als Pseudovitamin B12 bezeichnet, sie und echtes Vitamin B12 unterscheiden sich im 5. Liganden (5,6-Dimethylbenzimidazol, siehe Abschnitt „Beschreibung“). So trägt das von Cyanobakterien synthetisierte Pseudovitamin B12 dort eine Adeningruppe als Base. Daneben wurden weitere physiologisch unwirksame Analoga wie Cobinamid identifiziert oder bei denen der 5. Ligand ersetzt ist durch Kresol, 2-Methyladenin, 2-Methyl-S-adenin oder 5-Hydroxybenzimidazol.<ref name=":7" />
Mikroorganismen wie Cyanobakterien können diese Formen als Cofaktor verwenden. Teilweise können sie auch Pseudovitamin B12 in Vitamin B12 überführen.
Die im Menschen unwirksamen Formen werden moderat an den intrinsischen Faktor gebunden, der für die Aufnahme von Vitamin B12 nötig ist. Dadurch besteht die Gefahr, dass sie die Aufnahme von echtem Vitamin B12 blockieren. Bei der Lebensmittelanalyse besteht kein Standardverfahren, um bioverfügbares Vitamin B12 von dessen unwirksamen Analoga zu unterscheiden. Daher gibt es für Verbraucher derzeit keinen wirksamen Schutz vor falsch-positiven Mengenangaben bei Lebensmitteln.<ref name=":7" />
Geschichte
Nachdem schon Anfang der 1920er Jahre der US-amerikanische Pathologe George H. Whipple entdeckt hatte, dass Hunde, die an perniziöser Anämie (bösartige Blutarmut) litten, durch Fütterung mit roher Leber von dieser sonst tödlich verlaufenden Krankheit geheilt werden konnten, führte die Suche nach der essenziellen Komponente dieser Heilmethode schließlich 1926 zur Beschreibung eines auch beim Menschen wirksamen Antiperniziosa-Faktors durch die beiden US-amerikanischen Ärzte George R. Minot und William P. Murphy,<ref>Vorlage:Literatur</ref> die dafür zusammen mit Whipple 1934 den Nobelpreis für Medizin erhielten.
Die Isolierung des Wirkstoffs in kristalliner Form gelang erst 1948, und das unabhängig voneinander sowohl einem Team amerikanischer Biochemiker um Karl A. Folkers (MSD),<ref name="science1948_396" /><ref name="Folkers-1984">K. Folkers: Perspectives from research on vitamins and hormones. In: Journal of Chemical Education. Band 61, 1984, S. 747. doi:10.1021/ed061p747.</ref> als auch einem britischen Forscherteam um den Chemiker E. Lester Smith (Glaxo).<ref name="Nature_1948_638" /> Die rot-kristalline Verbindung wurde „Vitamin B12“ genannt. Noch im selben Jahr wurde Vitamin B12 in Milchpulver, in Rindfleischextrakt und Flüssigkulturen verschiedener Bakteriengattungen gefunden.<ref name="Martens-2002">H. Martens, M. Barg, D. Warren, J.-H. Jah (2002): Microbial production of vitamin B 12. In: Applied Microbiology and Biotechnology, 58(3), S. 275–285. doi:10.1007/s00253-001-0902-7. PMID 11935176.</ref> In den 1950er Jahren bot das Unternehmen Pharmazell den Wirkstoffkomplex T-Vitamin Goetsch, zusammengesetzt aus „Vitamin B12, Folsäure, folinic acid, Bulgaricus Faktor und anderen noch unidentifizierten Stoffen“ an, der die elementaren Zellfunktionen der Nukleinsäure und Proteinsynthese sowie die Energiegewinnung fördern sollte.<ref>T-Vitamin Goetsch. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. LIV.</ref>
Das Unternehmen Cassella Farbwerke Mainkur hatte in den 1950er Jahren ein zur Vitamin-B-12-Gruppe gehörende Kobaltverbindung Methylcobalamin enthaltendes Präparat namens Cobaltin forte als Arzneimittel „bei Anämien verschiedenster Genese“ angeboten.<ref>Arzneimittel Cassella. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. LXXIV.</ref><ref>Vgl. auch W. Oergel: Erfahrungen mit Cobaltin forte bei der Behandlung hypochromer Anämien [Experiences with cobaltin forte in therapy of hypochromic anemia]. In: Medizinische. Band 21, Nr. 18, Mai 1953, S. 620–622.</ref>
Im Jahr 1955 konnte die britische Biochemikerin Dorothy C. Hodgkin mit Hilfe der Röntgenbeugung an Cyanocobalamin-Einkristallen deren Molekülstruktur aufklären, wofür sie u. a. 1964 mit dem Nobelpreis für Chemie geehrt wurde.<ref>Manuskript ihres Festvortrages anlässlich der Verleihung des Nobelpreises (PDF; 343 kB).</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref>
Um 1956 glaubte man im Cyanocobalamin das Vitamin B12 gefunden zu haben, was angesichts seiner Verwendung in wirksamen Vitaminpräparaten zur Begriffsverwirrung beitrug, obwohl es tatsächlich eine biologisch inaktive Form ist.<ref name="Lawrence Berliner">Vorlage:Literatur</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref>
Die darauf aufbauende Totalsynthese des Cyanocobalamins, damals als „das Vitamin B12“ verstanden, gelang 1972 Albert Eschenmoser und Robert B. Woodward<ref>Walter Schilling (1974) Totalsynthese von Vitamin B-12: Darstellung von Zwischenprodukten und partialsynthetische Endstufen, Doktorarbeit (aus dem Labor von Eschenmoser / ETH), abgerufen am 25. Aug. 2019</ref> und noch heute gilt diese Vitamin-B12-Form als eines der größten jemals in einem Labor totalsynthetisierten Moleküle.
Beschreibung
Cobalamine sind organometallische Verbindungen mit einem zentralen ein-, zwei- oder dreifach positiv geladenen Cobalt-Ion und als solche die bisher einzigen bekannten cobalthaltigen Naturstoffe. Natürliche vorkommende Cobalamine mit Vitamin-B12-Wirkung sind das Adenosylcobalamin, das Methylcobalamin und das Hydroxocobalamin. Cyanocobalamin ist hingegen die industriell hergestellte, stabile Cobalamin-Form, die in der Natur nicht vorkommt.<ref name=":5">Vorlage:Internetquelle</ref>
Alle Cobalamine besitzen dieselbe Grundstruktur eines Cobaltkomplexes, in dem das Cobaltkation von fünf Stickstoffatomen und einem sechsten, i. d. R. austauschbaren Liganden umgeben ist, siehe nebenstehende Abbildung. Vier der Stickstoffatome gehören zu einem ebenen Corrin-Ringsystem (blau markiert), das das Cobaltkation so fest umschließt, dass es nur durch Zerstörung des Ringsystems wieder herausgelöst werden kann, während das fünfte Stickstoffatom zu einem nucleotidartig an den Corrinring gebundenen 5,6-Dimethyl-benzimidazol-Ring gehört.
Namensgebend für das jeweilige Cobalamin indes ist der sechste, austauschbare Ligand, der in den chemischen Strukturformeln meist mit R (für Rest) abgekürzt wird: Ist R eine Hydroxygruppe, handelt es sich bei dem Cobalamin um Hydroxycobalamin, ist R eine Cyanogruppe, um Cyanocobalamin, und bei einem 5'-Desoxyadenosylliganden als Rest um 5'-Desoxyadenosylcobalamin, kurz Coenzym B12.
Meist ist der sechste Ligand R nur schwach an das Cobaltkation gebunden, so dass er leicht durch andere Liganden austauschbar ist und der menschliche Organismus zum Beispiel das therapeutisch eingesetzte Hydroxycobalamin oder Cyanocobalamin (Vitamin B12) durch Austausch der Hydroxy- gegen eine Cyanogruppe und dieser wiederum gegen eine 5'-Desoxyadenosylgruppe in das eigentlich biochemisch aktive Coenzym B12 umwandeln kann.
Cyanocobalamin selbst ist eine geruchlose, tief dunkelrote, kristalline hygroskopische Substanz, die sich nur mäßig in Wasser und niederen Alkoholen, dagegen gar nicht in (apolaren) organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Chloroform oder Ether löst.
Im leicht sauren pH-Bereich von 4–6 ist Vitamin B12 recht temperaturstabil. In basischen Lösungen oder in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie Ascorbinsäure (Vitamin C) und SO2 können jedoch größere Verluste auftreten.<ref>Vorlage:BibISBN</ref> So wurde die Halbwertszeit von Vitamin B12 bei einem pH-Wert von 5,5 und 30-mal so viel Vitamin C in Dunkelheit auf unter 15 Stunden bestimmt (Classic Mineralwasser hat pH 5,5 und Multivitamin-Tabletten enthalten teils 32 000-mal so viel Vitamin C wie B12).<ref>Vorlage:Literatur</ref>
In der Zelle kommen Cobalamine im Cytosol vor allem als Methylcobalamin, in den Mitochondrien dagegen überwiegend als 5'-Desoxyadenosylcobalamin (Coenzym B12) vor. Die Abbildung oben zeigt die allgemeine Strukturformel der Cobalamine mit R als austauschbarem Liganden.
Herstellung
Für die chemische Reindarstellung von Vitamin B12 aus Streptomyces-Kulturen oder aus Leber wird Cyanid hinzugesetzt.<ref>Eckhart Buddecke: 8. Cobalamin In: Grundriss der Biochemie: Für Studierende der Medizin, Zahnmedizin und Naturwissenschaften, Walter de Gruyter GmbH & Co KG, Reprint 2018; S. 363. ISBN 978-3-11-163720-4.</ref> Die chemische Synthese von Vitamin B12 ist wegen der Komplexität der Cobalamine sehr aufwendig. Supplemente für den menschlichen Verzehr oder zum Einsatz in Tiernahrung (Geflügel und Schweine) werden daher meist mittels gentechnisch veränderten Mikroorganismen hergestellt.<ref>transgen.de Website des Forum Bio- und Gentechnologie e. V. zu Vitamin B12 (Cobalamin)</ref> Da lediglich das gereinigte Endprodukt auf den Markt kommt, besteht hierfür keine Kennzeichnungspflicht.
Funktion im Organismus
Vereinfachend zusammengefasst ist Vitamin B12 wichtig für die Zellteilung und Blutbildung sowie die Funktion des Nervensystems. Vitamin B12 nimmt im humanen Organismus als Coenzym an nur zwei enzymatischen Reaktionen teil:
- N5-Methyl-Tetrahydrofolat-Homocystein-S-Methyltransferase (Methionin-Synthase, Vorlage:EC) und
- Methylmalonyl-CoA-Mutase (Vorlage:EC)
Die Reaktion der Methionin-Synthase dient u. a. der Regeneration des Methylgruppenüberträgers S-Adenosylmethionin (SAM) bzw. der Bildung von Methionin. Dabei wird Homocystein zum Methionin remethyliert. Gelingt dies nicht, bildet sich vermehrt Homocystein, ein Zwischenprodukt beim Abbau der Aminosäure Methionin. Als Methylgruppendonator fungiert dabei N5-Methyl-Tetrahydrofolat (N5-Methyl-THF). Fehlt Coenzym B12, so reichert sich N5-Methyl-THF an und es kommt zu einem sekundären Mangel an THF, welches für die Synthese der Purinbasen Adenin und Guanin und der Pyrimidinbase Thymin erforderlich ist. Durch einen Mangel an diesen Nukleobasen ist die Synthese insbesondere von DNA, aber auch RNA gestört. Dies äußert sich vorrangig in Organen mit hoher Zellteilungsaktivität wie dem Knochenmark. Es kommt zu einer mehr oder minder ausgeprägten Panzytopenie im Blut, wobei der Mangel an Erythrozyten – die Anämie – am offensichtlichsten ist. Die verbleibenden Erythrozyten werden mit Hämoglobin so stark angereichert, dass sie einen höheren Hämoglobingehalt als normale Erythrozyten haben. Auch sind diese Zellen etwas größer. Daher spricht man von einer hyperchromen, makrozytären Anämie. Durch die Gabe von Folsäure kann dieser Block umgangen werden, jedoch löst dieser Ansatz nicht den zugrundeliegenden Vitamin-B12-Mangel, so dass die Behandlung der perniziösen (wörtl. gefährlich) oder megaloblastären Anämie bei Vitamin-B12-Mangel mit Folsäure einen Kunstfehler darstellt.
Der Grund hierfür ist die zusätzliche Funktion des Vitamin B12 in der Methylmalonyl-CoA-Mutase. Diese dient der Einschleusung des terminalen Propionyl-CoAs ungeradzahliger Fettsäuren, sowie Teilen des Kohlenstoffgerüstes der Aminosäuren Valin, Isoleucin, Threonin und Methionin in den mitochondrialen Citratzyklus. Das im Rahmen des Abbaus dieser Verbindungen aus Propionyl-CoA (in einem Biotin-abhängigen Schritt) gebildete Methylmalonyl-CoA wird durch die Vitamin-B12-abhängige Methylmalonyl-CoA-Mutase zu Succinyl-CoA, einem Zwischenprodukt des Citratcyclus, umgesetzt.
Ist dieser Schritt gehemmt, kommt es zu einem Anstieg von Methylmalonsäure im Plasma und vor allem im Urin. Dieser Stoffwechselweg spielt offenbar eine besondere Rolle im ZNS, da sich ein Vitamin-B12-Mangel bisweilen sogar vor der typischen Anämie mit Symptomen wie z. B. der funikulären Myelose, einer Störung der Pyramidenbahn und der Hinterstränge, aber auch scheinbaren Altersdemenzen und anderem bemerkbar macht. Daher sollte insbesondere bei älteren Patienten mit neurologischer Symptomatik ein Vitamin-B12-Mangel als mögliche (Mit-)Ursache ausgeschlossen und ggf. behandelt werden. Erste neurologische Symptome äußern sich als so genannte Polyneuropathie in Form von Kribbelparästhesien oder anderen Missempfindungen (z. B. leichtes Brennen) in verschiedenen Körperregionen, die anfangs nur vorübergehend sind.
Aufnahme und Speicherung
In der Nahrung liegt Vitamin B12 an Proteinen gebunden vor und wird größtenteils im Magen mit Hilfe der Magensäure sowie proteolytischer Enzyme wie Pepsin herausgelöst.<ref name=":5" /> In dieser Form bindet es an das im Magen freigesetzte Glykoprotein Haptocorrin. Dieser Komplex wandert in den Zwölffingerdarm. Dort wird Vitamin B12 mittels proteolytischen Enzymen und nach Neutralisation durch aus der Bauchspeicheldrüse stammende Hydrogencarbonate wieder freigesetzt.
Der Intrinsische Faktor (IF) nimmt das Vitamin auf, der Komplex ist gegenüber Peptidasen stabil und gelangt schließlich ins Ileum. Durch spezifische Rezeptoren (Cubilin) wird dort die Aufnahme via Endozytose in die Enterozyten der Darmschleimhaut vermittelt.<ref name=":6" /> Dieser Vorgang benötigt Energie und findet in der Anwesenheit von Calciumionen und in einem schwach saurem Milieu (pH >6) statt. Gemäß EFSA werden etwa 40 % des in der Nahrung enthaltenen Vitamin B12 absorbiert.<ref name=":5" /> Über IF können etwa 2 µg Vitamin B12 pro Mahlzeit aufgenommen werden.<ref name=":6" /> Werden über Nahrungsergänzungsmittel höhere Dosen zugeführt, wird das Vitamin auch passiv unspezifisch über die Mundschleim- oder Darmschleimhaut absorbiert. Dies erfolgt wesentlich weniger effizient (1–2 %) als die IF-abhängige Absorption.<ref name=":6" />
In den Lysosomen der Enterozyten wird Vitamin B12 durch proteolytische Spaltung freigesetzt. Im Cytoplasma bindet es an die Methionin-Synthase in Form von Methylcobalamin, in den Mitochondrien an die Methylmalonyl-CoA-Mutase als Adenosylcobalamin.<ref name=":6" /> Ins Blut gelangt Vitamin B12 hauptsächlich in Form von Methylcobalamin.<ref name=":5" />
Im Blut wird das Cobalamin an die Cobalamin-bindende Proteine Transcobalamin (TC, 10–30 %) oder Haptocorrin (70–90 %) gebunden.<ref name=":5" /> Ersteres geschieht an der Epithelzelle im Ileum, es bildet sich Holotranscobalamin (Holo-TC), welches Vitamin B12 schnell an die Zielzellen transportiert. Holo-TC besitzt eine kurze Halbwertszeit von 1–1,5 Stunden, nur in Form von Holo-TC kann Cobalamin in die insbesondere wachsenden Zellen aufgenommen werden. Dies erfolgt durch Endozytose mit Hilfe eines spezifischen, Calciumionen-abhängigen Transcobalaminrezeptor (TCblR) – dieser kommt im Körper überall vor. In manchen Gewebe wie z. B. den Nieren oder Darm, kann auch Megalin das Holo-TC aufnehmen.
Haptocorrine wurden früher auch als Transcobalamin I und III bezeichnet, sie sind größtenteils mit Cobalamin, aber auch metabolisch inerten Analoga gesättigt.<ref name=":5" /> Ihre Halbwertszeit beträgt 9–10 Tage und sie üben eine Speicherfunktion aus. Denn die größten Vitamin-B12-Speicher sind neben den Nieren (durch Megalin vermittelte Aufnahme Holo-TCs) die Leber (etwa 50 %, durch Asialoglycoproteinrezeptoren vermittelte Aufnahme Haptocorrins); in die Leberzellen erfolgt die Aufnahme ausschließlich durch Haptocorrine.<ref name=":5" />
Vitamin B12 gelangt kontinuierlich mit Gallenflüssigkeit in den Dünndarm, es werden täglich etwa bis zu 1,5 % des im Körper gespeicherten Vitamins abgegeben. Mit Hilfe des IF wird es größtenteils wieder reabsorbiert, der Rest wird durch den Kot ausgeschieden. Schätzungsweise 1–2 ‰ des Vitamin-B12-Pools gehen so täglich verloren.
Vorkommen
| Lebensmittel | Gehalt in µg/100 g <ref name="webb">Geoffrey P. Webb: Dietary supplements and functional foods. Wiley-Blackwell, 2006, ISBN 1-4051-1909-8, S. 196.</ref> |
|---|---|
| Rinderleber | 65 |
| Kalbsleber | 60 |
| Schweineleber | 40 |
| Kalbsniere | 25 |
| Hühnerleber | 20 |
| Schweineniere | 15 |
| Austern | 14,6 |
| Hering | 11 |
| Makrele | 9 |
| Rindfleisch (Muskel) | 5,0 |
| Thunfisch | 4,3 |
| Camembert 30 % Fett i. Tr. | 3,1 |
| Lachs | 2,9 |
| Steppengrille<ref>Vorlage:Literatur</ref> | 2,9 |
| Emmentaler 45 % Fett i. Tr. | 2,2 |
| Hühnereigelb | 2,0 |
| Totentrompete (Wildform)<ref name=":3">Vorlage:Literatur</ref> | 1,8–2,7 |
| Echter Pfifferling (Wildform)<ref name=":3" /> | 1,1–1,8 |
| Aal | 1 |
| Blutwurst | 1 |
| Schweinefleisch (Muskel) | 0,8 |
| Speisequark 20 % Fett i. Tr. | 0,8 |
| Kabeljau | 0,5–0,8 |
| Kuhmilch 3,5 % Fett | 0,4 |
| Sojasauce | 0,3 |
| Tempeh | 0,3 |
| Ingwer | 0,16 |
| Hühnereiweiß | 0,1 |
| Gemüse | 0,01 |
| Sauerkraut | 0 |
Cobalaminquellen
Tiere sind nicht in der Lage, Vitamin B12 selbst herzustellen. Vitamin B12 wird in der Natur von Mikroorganismen – insbesondere Bakterien, aber auch Archaeen – produziert,<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> die als Symbionten sowohl im Verdauungstrakt von Tieren als auch auf der Oberfläche pflanzlicher Wirte (z. B. Leguminosen) vorkommen.<ref name="Leitzmann">Claus Leitzmann u. a.: 21. Vitamin B12 (Cobalamin). In: Ernährung in Prävention und Therapie: ein Lehrbuch. 2. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2003, ISBN 3-8304-5273-X, S. 51. (Vorlage:Google Buch)</ref>
Im menschlichen und tierischen Organismus wird Vitamin B12 vor allem in Leber und Niere akkumuliert, in Pflanzen kann es nur in Spuren vorkommen.<ref name=":4" /> In höheren Pflanzen kommt Vitamin B12 vor allem in den Wurzeln vor, in den grünen Teilen dagegen fast nicht.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Alles- und Fleischfresser decken ihren B12-Bedarf durch den Konsum von Fleisch, insbesondere Innereien. Geflügelarten und Schweine können das in ihrem Darm produzierte B12 nur unzureichend resorbieren und sind daher auf eine exogene Versorgung über ihr Futter angewiesen.<ref name="Pharmakotherapie">Wolfgang Löscher, Fritz Rupert Ungemach, Reinhard Kroker: Vitamin B12. In: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. 7. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-8304-4160-6, S. 346. (Vorlage:Google Buch)</ref> In der Schweinemast wird dem Futter hierfür entweder Fischmehl oder Vitamin B12 zugesetzt; letzteres in einer Dosierung von 10 µg pro kg Futter.<ref>H. Lindermayer, G. Probstmeier, W. Preißinger: Grundsätze der Schweinefütterung, Unterrichts- und Beratungshilfe. Teil 1: Ernährungsphysiologische Grundlagen. (PDF; 1,9 MB) LfL Tierernährung, Bayerische Landesanstalt für Tierernährung, 2009, S. 44.</ref> Auch im menschlichen Dickdarm kommen Bakterien vor, die Vitamin B12 produzieren. Allerdings reicht diese Synthese zur Bedarfsdeckung nicht aus und das dort gebildete Vitamin wird überwiegend mit dem Stuhl ausgeschieden.
Bei Wiederkäuern wird das Vitamin im Pansen, bei anderen Pflanzenfressern im Dickdarm gebildet.<ref name="Klöcking">H.-P. Klöcking: 8.3.2 Vitaminmangel-Anaemie. In: Hans-Hasso Frey, Wolfgang Löscher (Hrsg.): Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie für die Veterinärmedizin. 2. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2007, ISBN 978-3-8304-1070-6, S. 216. (Vorlage:Google Buch)</ref> Ein Mangel bei Wiederkäuern beruht in der Regel auf unzureichender Cobaltzufuhr.<ref name="Pharmakotherapie" /> In der Tierproduktion wird dem Futter in Spuren Cobalt hinzugefügt, falls die Tiere von cobaltarmen Weideflächen ernährt werden müssen. Hierüber soll Wachstums- und Laktationsstörungen, Blutarmut und Appetitlosigkeit entgegengewirkt werden.<ref>J. Köhrle, L. Schomburg: 11.4 Kobalt. In: Hans-Konrad Biesalski, Stephan C. Bischoff, Christoph Puchstein (Hrsg.): Ernährungsmedizin: nach dem neuen Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztekammer. 4. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2010, ISBN 978-3-13-100294-5, S. 205. (Vorlage:Google Buch)</ref> Einige Arten von Pflanzenfressern können durch Aufnahme ihres Blinddarmkots Vitamin B12 zuführen. Der Kot ist reich an Vitaminen des B-Komplexes und Vitamin K. Das Verhalten wird Caecotrophie genannt und ist unter anderem von Nagetieren (Rodentia) und Hasenartigen (Lagomorpha) bekannt. Hindert man Kaninchen an der Aufnahme ihres Blinddarmkots, sinkt die Ausnutzung an Nährstoffen einschließlich Vitaminen aus dem Futter.
Cobalamingehalt einiger Lebensmittel
Vitamin B12 ist in fast allen Nahrungsmitteln tierischer Herkunft (auch Eiern und Milchprodukten) zumindest in nennenswerten Mengen enthalten.<ref name=":6">Vorlage:Internetquelle</ref> Im Vergleich zu Kuhmilch (0,4 µg/100 g) enthält Muttermilch nur durchschnittlich 0,05 µg/100 g.<ref name="römpp-hm">Vorlage:RömppOnline</ref> Andere Quellen sind vitaminsupplementierte Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungsmittel.<ref name=":0">Vorlage:Literatur</ref> Das in der Nahrung enthaltene Vitamin B12 wird bei der Zubereitung nicht zerstört.<ref name=":8">Vorlage:Literatur</ref>
Nach etablierter Fachmeinung enthält keine pflanzliche Nahrung für den menschlichen Bedarf ausreichende Mengen der verwertbaren Form des Vitamins.<ref name=":4" /><ref>Vorlage:Literatur</ref> Wenn diese Lebensmittel trotzdem Spuren an Vitamin B12 enthalten, sind sie mit Vitamin-B12-produzierenden Bakterien kontaminiert.<ref name=":8" /> Manche Nahrungsmittel wie Spirulina<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> oder AFA-Algen<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> enthalten große Mengen an biologisch unwirksamem Pseudovitamin B12.<ref name=":0" /> Chlorella biosynthetisiert selbst nicht Vitamin B12, sondern nimmt es aus der Umgebung auf, beispielsweise von vergesellschafteten Bakterien.<ref name=":9">Vorlage:Literatur</ref> Daher können die Gehalte bei Chlorella-Supplemente erheblich schwanken,<ref name=":9" /> die Gehaltsangaben sind zudem nicht immer zuverlässig.<ref name=":10">Vorlage:Internetquelle</ref> Ob das in den Produkten vorhandene Vitamin B12 für den Menschen bioverfügbar und nutzbar ist, ist nach Angaben in der Literatur nicht eindeutig.<ref name=":10" /><ref name=":7" />
Durch Milchsäuregärung haltbar gemachte Gemüse und Leguminosen – wie etwa Erbsen, Bohnen und Lupinen – und Zingiberales wie Ingwer besitzen einen, wenn auch geringen, Gehalt an Vitamin B12.<ref name="stockfisch">Mechthild Busch-Stockfisch: Lebensmittel-Lexikon. 4. Auflage. Behr’s Verlag DE, 2005, ISBN 3-89947-165-2.</ref> Aktuell gibt es jedoch zu wenige oder gar keine Belege, dass fermentierte Nahrungsmittel einen ausreichenden B12-Status aufrechterhalten können.<ref name=":0" />
Auf der Suche nach möglicherweise geeigneten Vitamin-B12-Quellen für Vegetarier, die auch Vitaminsupplementierung meiden, stießen Watanabe et al. auf die Koreanische Rotalge (Porphyra sp.). Nach einer 2014 veröffentlichten Berechnung der Autoren könnte der tägliche Konsum von 4 g der getrockneten Meeresalge, die in dieser Form auch unter der kulinarischen Bezeichnung Nori bekannt ist, einen Vitaminbedarf in Höhe von 2,4 µg decken. Diese Aussage beruht auf Daten aus einer In-vitro-Verdauungssimulation von getrocknetem Porphyra sp., die bereits im Jahr 2009 publiziert wurden. Um die Bioaktivität des Cobalamin aus Nori zu belegen, wurde 2001 ein Tierversuch mit gefriergetrocknetem Porphyra yezoensis publiziert.<ref name=Watanabe_2014>Vorlage:Literatur</ref> Bereits 1991 veröffentlichten Dagnelie et al. Tests mit Nori, Spirulina und fermentierter pflanzlicher Nahrung an Vitamin-B12-defizitären Kindern und beobachteten eine weitere Erhöhung des mittleren Erythrozyteneinzelvolumens. Die Autoren schlossen daraus, dass die Bioverfügbarkeit des Cobalamins aus diesen Quellen fraglich sei. Sie fanden es ungerechtfertigt, Algen und „andere pflanzliche Nahrung“ als eine sichere Vitamin-B12-Quelle zu empfehlen.<ref name=":2">Vorlage:Literatur</ref> Die Übersichtsarbeit von Rizzo et al. aus dem Jahr 2016 bewertete die vorliegenden in-vitro-Tests als vielversprechend, wies jedoch gleichzeitig darauf hin, dass ausreichende Humanstudien fehlen, um die Nutzung von Algen in der Versorgung mit Vitamin B12 als vorteilhaft zu betrachten.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Der Vitamin-B12-Gehalt getrockneter Shiitake-Fruchtkörper schwankt erheblich, er liegt durchschnittlich bei ca. 5,6 µg pro 100 g Trockenmasse. Die Schwankungen begründen sich damit, dass der Pilz das Vitamin nicht selbst herstellen kann, sondern aus der Umwelt aufnehmen muss. Als eigentliche Vitamin-Quelle werden B12-produzierende Bakterien vermutet, die mit dem Pilz in Kontakt kommen.<ref name=":9" /> Watanabe et al. schätzen ein, dass die Aufnahme von etwa 50 g getrockneter Shiitake-Fruchtkörper einen Vitamin-B12-Tagesbedarf für Erwachsene in Höhe von 2,4 μg decken könnte. Allerdings bewerten die Autoren die Aufnahme solch großer Mengen dieser Pilzfruchtkörper auf einer täglichen Basis als nicht praktikabel.<ref name=Watanabe_2014 />
Bedarf
| Altersgruppe | Schätzwerte für eine angemessene Zufuhr (D-A-CH, 2018)<ref name="dgebedarf">Vorlage:Cite web</ref> |
Adequate Intake (AI) (EFSA, 2015)<ref name=":5" /> |
Recommended Daily Allowance (RDA) (USA, 1998)<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> |
|---|---|---|---|
| Säuglinge (bis 12 Monate) | 0,5–1,4 | 1,5 (7–11 Monate) | 0,4–0,5 (AI) |
| Kleinkinder (1 bis <3 Jahre) | 1,5 | 1,5 | 0,9 (1–3 J.) |
| Kleinkinder (4 bis <7 Jahre) | 2,0 | 1,5 | 1,2 (4–8 J.) |
| Kinder (7 bis <10 Jahre) | 2,5 | 2,5 (7–10 J.) | |
| Kinder (10 bis <13 Jahre) | 3,5 | 3,5 (11–14 J.) | 1,8 (9–13 J.) |
| Jugendliche (13 bis <15 Jahre) | 4,0 | 3,5 | |
| Adoleszente (15 bis <19 Jahre) | 4,0 | 4,0 (15–17 J.) | 2,4 (14–18 J.) |
| Erwachsene (≥19 Jahre) | 4,0 | 4,0 (≥18 J.) | 2,4 (≥19 J.) |
| Schwangere | 4,5 | 4,5 | 2,6 |
| Stillende | 5,5 | 5,0 | 2,8 |
Der tägliche Bedarf kann derzeit nur geschätzt werden.<ref name="schätzung">Vorlage:Cite web</ref> Die Schätzwerte für eine angemessene Zufuhr sind viel geringer als bei den meisten anderen Vitaminen und liegen im µg-(Mikrogramm-)Bereich (vgl. Tabelle).
Die biologische Halbwertszeit des Vitamins B12 beträgt 450–750 Tage. Das Vitamin wird ständig mit Gallensäuren in den Dünndarm abgegeben und an dessen Ende – dem terminalen Ileum – mithilfe des intrinsischen Faktors wieder aufgenommen. Der Bedarf ergibt sich also aus den Mengen, die im Ileum nicht wieder rückresorbiert werden konnten. Falls es zur Störung bei der Bildung des intrinsischen Faktors kommt, kann das Vitamin nur in geringen Mengen aufgenommen oder rückresorbiert werden, wodurch sich die Speicher im Organismus schneller leeren. Die meisten Fälle von Mangel an Vitamin B12 werden durch Störungen bei der Bildung des intrinsischen Faktors verursacht. Wie lange das gefüllte Depot ausreicht, kann daher bei Patienten nach erfolgter Gastrektomie abgeschätzt werden – diese bilden keinen intrinsischen Faktor mehr, wodurch sie die Fähigkeit zur Vitamin-B12-Aufnahme aus der Nahrung verloren haben. Bei ihnen manifestiert sich ein Mangel (megaloblastäre Anämie) nach 2 bis 5 Jahren.<ref name=":8" />
Während in der Leber gesunder Erwachsene 2000–3000 µg Vitamin B12 gespeichert sind,<ref name=":5" /> enthält die eines gut ernährten Neugeborenen nur 25–30 µg des Vitamins.<ref>Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline: 9. Vitamin B12. In: Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press, Washington D.C. 1998, ISBN 0-309-06411-2, S. 324. (online).</ref> Generell haben Säuglinge geringe Vitamin-B12-Reserven.<ref name="Ärzteblatt1998">Vorlage:Internetquelle</ref> Gestillte Kinder von Frauen, die sich vegan ernähren und nicht ausreichend supplementieren, und deren Muttermilch deshalb arm an Vitamin B12 ist, entwickeln ohne Zufütterung tierischer Lebensmittel oder von Präparaten meist im zweiten Lebenshalbjahr Symptome eines Mangels.<ref name="Ärzteblatt1998" /> Die bei vegetarischer Ernährungsweise typischerweise hohe Folsäurezufuhr vermag die hämatologischen Symptome einer Vitamin-B12-Unterversorgung zu überdecken, so dass der Mangel bis zum Auftreten neurologischer Symptome unentdeckt bleiben kann.<ref name="ada">W. J. Craig, A. R. Mangels; American Dietetic Association: Position of the American Dietetic Association: vegetarian diets. In: Journal of the American Dietetic Association. Band 109, Nummer 7, Juli 2009, S. 1266–1282. PMID 19562864, Volltext (PDF; 644 kB).</ref> Auch bei veganer Ernährung manifestieren sich Defizite unter Umständen erst nach einigen Jahren, pflanzliche Lebensmittel decken nicht den Vitamin-B12-Bedarf.<ref name="BfR">Vorlage:Internetquelle</ref><ref name=":1" /> Dagegen kann die Versorgung an Vitamin B12 bei einer ovo-lakto-vegetarischen Ernährungsweise gedeckt sein.<ref name=":1">Vorlage:Literatur</ref>
Vitamin-B12-Mangel (Hypovitaminose)
Mangelerscheinungen
Bei einem Mangel an Vitamin B12 kann es zur perniziösen Anämie (Perniziosa), einer Erkrankung des Blutbildes, und zur funikulären Myelose – einer Schädigung des Zentralnervensystems mit neurologischen Dysfunktionen – kommen. In den letzten Jahren mehrten sich zudem die Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang zwischen einem Vitamin-B12-Mangel und anderen Krankheitsbildern wie z. B. Demenz und Neuropathien. Grundsätzlich sind niedrige Vitamin-B12-Konzentrationen im Blutserum bei älteren Menschen häufiger zu beobachten.
Ein Mangel kann durch unzureichende oder einseitige Zufuhr mit der Nahrung (z. B. bei veganen Ernährungsformen),<ref>Vorlage:Literatur</ref> durch unzureichende Resorption, z. B. bei langandauernder Einnahme von Protonenpumpenhemmern zum Magenschutz,<ref name="DOI10.1001/jama.2013.280490">Jameson R. Lam, Jennifer L. Schneider, Wei Zhao, Douglas A. Corley: Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B Deficiency. In: JAMA. 310, 2013, S. 2435, doi:10.1001/jama.2013.280490.</ref> oder durch erhöhten Bedarf z. B. bei Alkoholismus verursacht werden. Bei mangelhafter Aufnahmefähigkeit im Magen-Darm-Trakt fehlt dem Organismus im Magensaft der für die Vitamin-B12-Aufnahme unabdingbar intrinsische Faktor. Häufigster Grund hierfür ist altersbedingt eine chronisch atrophische Gastritis.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Auch eine Störung bei der Aufnahme im terminalen Ileum kann zu einem Mangel führen.
Die ersten Anzeichen von Vitamin-B12-Unterversorgung bei erwachsenen Personen können Kribbeln und Kältegefühl in Händen und Füßen, Erschöpfung und Schwächegefühl, Konzentrationsstörungen und sogar Psychosen sein. Des Weiteren kann auch Haarausfall auftreten.<ref>netdoktor.de – Vitamin B12-Mangel vom 7. Oktober 2019</ref>
Typische Folgen eines Vitamin-B12-Mangels sind:
- Methylmalonat-Acidurie (fehlende Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität)
- Homocystinurie (fehlende Methionin-Synthase-Aktivität, ggf. sekundär Methionin-Mangel)
- megaloblastäre Anämie (Störung des Folsäurestoffwechsels durch Block der N5-Methyl-THF-Spaltung zu THF)
- Hypersegmentierte Leukozyten (Zeichen der Überalterung aufgrund der Syntheseprobleme)
- sensorische Neuropathie (wohl Folge der fehlenden Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität und der Anämie)
Nach einer Magenresektion oder bei einer Autoimmungastritis (A-Gastritis), bei der sich die Immunreaktion gegen die den intrinsischen Faktor bildenden Belegzellen (= Parietalzellen) richtet, ist daher die Aufnahme des Vitamin B12 – zumindest bei normalem Angebot – kaum möglich, so dass sich in der Folge ein Vitamin-B12-Mangel ausbilden kann. Auch bei einer schweren Entzündung des Ileums, insbesondere dem Morbus Crohn (Ileitis terminalis), aber auch anderen intestinalen Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom, oder nach Resektionen des terminalen Ileum bzw. des Magens, kommt es typischerweise zu einem Vitamin-B12-Mangel.
In diesen Fällen ist eine regelmäßige Substitution von Vitamin B12 erforderlich, wobei diese jedoch unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes in Form von intramuskulärer, subcutaner oder selten auch intravenöser Injektion erfolgen sollte. Nur bei Gabe hoher Dosen wird Vitamin B12 auch unspezifisch im Dünndarm aufgenommen. Dabei ist jedoch die Resorptionsquote nicht vorhersehbar und daher ist eine orale Vitamin-B12-Substitution in diesen Fällen im Allgemeinen ungenügend.
Das erste wirksame Präparat zur Behandlung der perniziösen Anämie, das in den 1930er Jahren entwickelte Campolon, beruhte auf gereinigten Extrakten aus Lebern von Schlachttieren und enthielt Vitamin B12 als Hauptbestandteil. Es löste die zuvor praktizierte Leberdiät ab, bei der die Patienten täglich rohe Leber oder daraus hergestellte Speisen zu sich nehmen mussten.
Akuter B12-Mangel durch Sedierung oder Narkose
Unter Anwendung von Distickstoffmonoxid (Lachgas) kann es zur Störung der Wirkung von Vitamin B12 und Folsäure kommen und damit zu den Folgen einer perniziösen Anämie. Distickstoffmonoxid oxidiert im Körper Vitamin B12, welches dann als Co-Enzym dem Enzym Methionin-Synthase nicht mehr zur Verfügung steht.<ref>R. D. Sanders, J. Weimann, M. Maze: Biologic effects of nitrous oxide: a mechanistic and toxicologic review. In: Anesthesiology. Band 109, Nr. 4, Oktober 2008, S. 707–722. doi:10.1097/ALN.0b013e3181870a17. PMID 18813051 (Review).</ref> So kommt es bei einer Anwendung von Distickstoffmonoxid von über sechs Stunden zu einer Funktionsabnahme der Methionin-Synthase, die für die Produktion vieler wichtiger Proteine wichtig ist.<ref>J. Weimann: Toxicity of nitrous oxide. In: Best practice & research. Clinical anaesthesiology. Band 17, Nummer 1, März 2003, S. 47–61. PMID 12751548 (Review).</ref>
Test auf Vitamin-B12-Mangel
Allgemein verändert ein latenter Vitamin-B12-Mangel bis zu vier im Blut messbare Biomarker (Holotranscobalamin, Gesamt-B12-Spiegel, Homocystein und Methylmalonsäure), je nach Ausprägung des Mangelzustands. Der bei dauerhafter Vitamin-B12-Unterversorgung sensitivste und als erster auffällig werdende Laborwert ist hierbei der Wert für Holotranscobalamin (Holo-TC) im Serum. Insbesondere ein Holo-TC von unter 35 pmol/l weist auf einen Vitamin-B12-Mangel hin.<ref>Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie. 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 31–33.</ref> Ist nur der Holo-TC-Wert verringert, so treten in diesem Stadium noch keine klinischen oder hämatologischen Symptome auf. Die Feststellung eines Vitamin-B12-Mangels in diesem Stadium erlaubt eine Substitutionstherapie, bevor irreversible neurologische Schädigungen auftreten.<ref name="Herrmann">Wolfgang Herrmann, Rima Obeid: Causes and Early Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency. (auf Deutsch: Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel) In: Deutsches Ärzteblatt. Band 105, Heft 40, 2008, S. 680–685. doi:10.3238/arztebl.2008.0680</ref>
Bei einem fortschreitenden Mangel können auch erhöhte Homocysteinwerte sowie erhöhte Werte für die Methylmalonsäure (MMA) auftreten. Diese Werte müssen daher in der Regel erst bei Auffälligkeit des Holo-TC-Wertes oder bei anderweitigem Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (bspw. bei erhöhtem Kreatinin)<ref>Schema für die Labordiagnostik des Vitamin-B12-Mangels aus Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel.</ref> abgeprüft werden. Jedoch können erhöhte Methylmalonsäurewerte auch im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen stehen, wie der Methylmalonazidurie. Wenn erhöhte Methylmalonsäurewerte noch mit erhöhten Malonsäurewerten einhergehen, kann dies für eine kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) sprechen.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Der Gesamt-Vitamin-B12-Spiegel im Serum ist oft der zuletzt abfallende und dazu relativ unspezifische und unsensitive Bio-Marker zur Feststellung einer latenten Vitamin-B12-Mangelversorgung, demzufolge hat dieser Parameter für die frühzeitige Feststellung eines Vitamin-B12-Mangels nur eine begrenzte Aussagekraft.<ref name="Herrmann" />
Labormethodik
Da es keinen Goldstandard zur Bestimmung des Vitamin-B12-Status eines Menschen gibt (Stand 2013),<ref name="goldstandard">Matthew J. Oberley, David T. Yang: Laboratory testing for cobalamin deficiency in megaloblastic anemia. In: American Journal of Hematology, 20. Februar 2013. doi:10.1002/ajh.23421.</ref> wird z. B. von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung die Bestimmung mehrerer Marker aus dem Blutserum für die Untersuchung der B12-Versorgung empfohlen.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>
Seit der Jahrtausendwende wird zur Bestimmung des Cobalamin-Spiegels im Blut ein CBLA-Assay durchgeführt (competitive-binding luminescence assay), der die früheren mikrobiologischen und Radioisotopen-Dilutions-Assays der 1970er Jahre abgelöst hat. Einzelfallberichte und kleinere Studien deuten darauf hin, dass diese neueren Assays bei Patienten mit perniziöser Anämie systematische Fehler aufweisen.<ref name="goldstandard" /> Kleine klinische Serien bestätigten, dass die Assays eine hohe Rate falsch-negativer Ergebnisse (zwischen 22 und 35 %) produzieren, d. h., in einem von drei bis fünf Fällen wird statt eines Cobalamin-Mangels fälschlicherweise ein Normalspiegel ermittelt.<ref>Ralph Carmel, Yash Pal Agrawal: Failures of Cobalamin Assays in Pernicious Anemia. In: New England Journal of Medicine. 367, 2012, S. 385–386. doi:10.1056/NEJMc1204070</ref>
Überdosierung (Hypervitaminose)
Therapeutische – meist intravenöse – Überdosen werden mit lokalen allergischen Beschwerden<ref>F. v. d. Berg, L. Gifford, J. Cabri, L. Arendt-Nielsen, E. Bader: Angewandte Physiologie: Organsysteme verstehen und beeinflussen. 2. Auflage. Thieme, 2005, ISBN 3-13-117082-4, S. 236.</ref> sowie einer Form der Akne (Acne medicamentosa) in Verbindung gebracht.<ref>O. Braun-Falco, H. Lincke: The problem of vitamin B6/B12 acne. A contribution on acne medicamentosa. In: Münchener medizinische Wochenschrift. Band 118, 1976, S. 155–160. PMID 130553</ref> Auch die extrem hoch dosierte Verwendung als Gegengift von bis zu 5 g (= 5.000.000 µg) Hydroxocobalamin ist laut EFSA erprobt und sicher.<ref name="EFSA-2006" />
Die wissenschaftlichen Einschätzungen einer täglichen Höchsteinnahmemenge (engl. UL, Tolerable Upper Intake Level) variieren und basieren auf einfachen Schätzungen, weil – so u. a. das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) – Untersuchungen mit sehr hohen Einnahmedosen „keine nachteiligen gesundheitlichen Effekte gezeigt haben“ bzw. die zur Berechnung benötigten Toxizitätswerte NOAEL und LOAEL nicht vorliegen.<ref name="BfR-neu">Vorlage:Literatur</ref><ref name="BfR-2021" /><ref name="EFSA-2006">EFSA: Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals (PDF), Seite 48, Februar 2006</ref> Einen UL hatte der frühere Wissenschaftliche Lebensmittelausschuss der EU-Kommission (SCF) 2000<ref name="BfR-2021" /> bzw. die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) 2006<ref name="EFSA-2006" /> nicht festgelegt.
Für Nahrungsergänzungsmittel hat das BfR 2021 die Einnahme von 25 μg Vitamin B12 pro Tag (2004 noch 9 μg)<ref name="BfR" /> als sichere Obergrenze angegeben.<ref name="BfR-2021">Vorlage:Internetquelle</ref> Die Einschätzung des BfR basiert auf Basis von Verzehrdaten aus den USA. Hierbei hat man bei einer geschätzten Aufnahmemenge von 100 μg pro Tag über Supplemente keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Gemäß EFSA von 2006 waren von einer zusätzlichen Aufnahme von bis zu 1.000 µg pro Tag bei Patienten mit eingeschränkter Vitamin-B12-Aufnahme keine unerwünschten Wirkungen bekannt, diese wurden aber auch nicht erfasst.<ref name="EFSA-2006" /> Die Datenlage nach Stand 2004 ließ außerdem keine Risikoabschätzung zur oralen Verabreichung explizit von Cyanocobalamin zu.<ref name="BfR" /> In Europa hat man sich noch nicht über eine einheitliche Höchstmenge für NEMs geeinigt; während in manchen Ländern keine Begrenzungen vorweisen, liegt sie in Italien bei 1.000 µg pro Tag und in Österreich bei 25 µg pro Tag.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>
2005 stuften die WHO bzw. die FAO Vitamin B12 als Substanz ohne bekannten negativen Gesundheitseffekt ein („Nutrient substances with no identified adverse health effects“).<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Bei solchen Substanzen wird für die Risikobewertung der „highest observed intake“ („höchste beobachtete Einnahme“) als Richtlinie für die sichere Obergrenze gewählt.
Im Rahmen einer 2018 veröffentlichten Metastudie wurden die Daten aus 20 vorhergegangenen Einzelstudien analysiert sowie eine Mendelsche Randomisierung durchgeführt. Die Autoren konnten die Korrelation zwischen erhöhten Cobalaminspiegeln und bestimmten Tumoren (Adenokarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom) nachweisen und vertreten die Auffassung, dass ihre Ergebnisse die Hypothese eines kausalen Zusammenhangs unterstützen.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen vor allem aufgrund diverser genetischer Varianten erhöhte Cobalaminspiegel auf. Unklar bleibt daher, inwiefern risikobehaftete Cobalaminspiegel auch durch orale Supplementation erreicht werden können. Unklar bleibt auch, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen einem hohen Spiegel und dem Risiko besteht oder ob ein hoher Cobalaminspiegel nur ein Indikator für andere Risikofaktoren wie z. B. erhöhten Fleischkonsum und Entzündungen wegen chronischer Erkrankungen ist oder weil die Nahrungsergänzungsmittel wegen anderer Leiden genommen werden. Eine weitere Studie, die NHANES-Daten auswertete, konnte einen Zusammenhang v. a. von niedrigen Serumspiegeln mit erhöhter Mortalität ermitteln. Die Risiken erhöhter Spiegel hatten dieser Studie zufolge keinen Zusammenhang mit erhöhten Einnahmemengen.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Weitere Verwendung
Verwendung als Gegengift
Hydroxycobalamin ist ein Antidot bei Vergiftungen durch Cyanide bzw. Blausäure. Cyanidvergiftungen kommen hauptsächlich im Rahmen von Kunststoffbränden vor. Weitere Ursachen können die versehentliche oder absichtliche Einnahme, das Einatmen oder ein Hautkontakt bei Industrieunfällen sein.
Die klinische Symptomatik Koma, Bradykardie und Hypotonie von Rauchgasexponierten im Rahmen eines Brandes sollte an eine Cyanidintoxikation denken lassen. Wie Kohlenmonoxid und Nitrose-Gase ist auch Blausäure im Rahmen der Brandbekämpfung messbar und erhärtet den Verdacht auf eine Intoxikation. Die Therapie mit 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP) ist bei Rauchgasexponierten zu meiden, da dies als Met-Hämoglobinbildner die Oxigenierung negativ beeinflusst.
Unter dem Handelsnamen Cyanokit erhielt die Firma Merck KGaA am 29. November 2007 für Hydroxocobalamin über das zentralisierte Verfahren von der Europäischen Kommission die Marktzulassung zur Behandlung erwiesener oder vermuteter Cyanidvergiftung bei Erwachsenen und Kindern.<ref>Cyanokit(R) von Merck Serono in der Europäischen Union zugelassen. Pressemitteilung vom 29. November 2007.</ref> Hydroxocobalamin ist eine Form von Vitamin B12, das Cyanid-Ionen bindet. Dabei entsteht Cyanocobalamin, das über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden wird. So wird die Bindung des Cyanids an die Cytochrom-c-Oxidase verhindert. Die Anfangsdosis für Cyanokit bei Erwachsenen liegt bei 5 g des Wirkstoffes, die als intravenöse Infusion zu verabreichen ist. In Abhängigkeit von der Schwere der Vergiftung und der klinischen Reaktion kann eine zweite Dosis von 5 g bis zu einer Gesamtdosis von 10 g verabreicht werden.
Das Risiko-Nutzen-Verhältnis im Rahmen der Behandlung der Cyanidvergiftung mit Hydroxocobalamin ist gut. Als häufige Nebenwirkung kommt es zu einer harmlosen ca. eine Woche andauernden Rotfärbung der Haut und des Urins sowie zu einem leichten Blutdruckanstieg.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Topische Anwendung auf der Haut
Cyanocobalamin wird alternativmedizinisch zur Behandlung des atopischen Ekzems (Neurodermitis) und der Schuppenflechte (Psoriasis) in Form von Salben mit 0,07%igem Vitamin-B12 auf Grundlage von Avocadoöl<ref name="pharmaze-31407">Vorlage:Internetquelle</ref> eingesetzt. Bevor die Salbe im November 2009 unter dem Markennamen Regividerm als Medizinprodukt auf den Markt gebracht wurde, fand sie durch die Fernsehdokumentation Heilung unerwünscht – Wie Pharmakonzerne ein Medikament verhindern, die am 19. Oktober 2009 von der ARD gesendet wurde, ein großes und im Verlauf auch kritisches Medieninteresse.<ref name="labjournal">Winfried Köppelle: Vorlage:Webarchiv. In: Laborjournal, November 2009, S. 68–70.</ref><ref name="focus">Jochen Niehaus: Zu dick aufgetragen. In: Focus Online. 26. Oktober 2009; abgerufen am 16. November 2009.</ref><ref>Schuppenflechte-Therapie – Rosarot ist die Hoffnung. In: Frankfurter Allgemeine Zeitung.</ref><ref>Neurodermitis-Creme – Falsche Heilsversprechen. Öko-Test</ref> Peter Schönhöfer, ein klinischer Pharmakologe, der vom WDR im Rahmen der Produktion dieser Dokumentation mit der Begutachtung der Studien beauftragt worden war, zog deren Aussagekraft kurz nach der Sendung in Zweifel, da aufgrund der niedrigen Patientenzahlen überhaupt keine belastbare Aussage darstellbar sei. Seine schon während der Produktion dem WDR gegenüber ausgesprochenen Warnungen seien ignoriert worden.<ref>NDR, Magazin ZAPP vom 28. Oktober 2009.</ref> Der Dermatologe und Studien-Koautor Peter Altmeyer äußerte gegenüber FOCUS, seine kleine Seitenvergleichsstudie ohne Kontrollgruppe mit 13 Psoriasis- und 49 Neurodermitispatienten sei von der ARD hochgejubelt und falsch interpretiert worden. Für einen Beweis der Wirksamkeit sei ein Feldversuch mit einigen tausend Patienten notwendig.<ref name="focus" />
Seit März 2010 darf das besagte Produkt nicht mehr unter dem Namen Regividerm vertrieben werden, es heißt nun Mavena B12 Salbe.<ref>Vorlage:Webarchiv Internetseite der Regeneration Pharma GmbH, Stand vom 18. Februar 2012.</ref>
Weder in der gültigen S3-Leitlinie „Atopische Dermatitis“,<ref>Vorlage:AWMF</ref> noch in der S3-Leitlinie „Psoriasis vulgaris“<ref>Vorlage:AWMF</ref> bzw. S2k-Leitlinie „Therapie der Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen“<ref>Vorlage:AWMF</ref> ist eine Supplementierung von Vitamin B12 als wirksame Therapie gelistet.
Literatur
- Wolfgang Herrmann, Rima Obeid: Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 105, Nr. 40, 2008, S. 680–685, doi:10.3238/arztebl.2008.0680.
- Wolfgang Herrmann, Rima Obeid (Hrsg.): Vitamins in the prevention of human diseases. de Gruyter, 2011, ISBN 978-3-11-021448-2.
- E. V. Quadros: Advances in the understanding of cobalamin assimilation and metabolism. In: British Journal of Haematology. Band 148, Nummer 2, Januar 2010, S. 195–204, doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07937.x. PMID 19832808. Vorlage:PMC. (Review).
- Vorlage:Literatur
Weblinks
- Die Aufnahme von Vitamin B12 (Übersichtsgrafik)
- Vitamin B12 – alles, was du wissen musst., Quarks, 10. Juni 2021
- Anna Stahl, Helmut Heseker: Vitamin B12 (Cobalamine) (PDF; 0,3 MB), Ernährungs Umschau, Oktober 2007
- Vitamin B12 – bei pflanzenbasierter Ernährung besonders auf eine angemessene Versorgung achten – FAQ vom Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), 18. Oktober 2023, abgerufen am 30. Oktober 2023.
Einzelnachweise
<references responsive> <ref name="science1948_396">Vorlage:Literatur</ref> <ref name="Nature_1948_638">Vorlage:Literatur</ref> </references>