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Laron-Syndrom

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
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Das Laron-Syndrom, auch als primäre GH-Insensitivität, GH-Rezeptor-Mangel, Kleinwuchs durch Wachstumshormonresistenz, primäre Wachstumshormon-Insensitivität oder Wachstumshormon-Rezeptor-Mangel bezeichnet,<ref>{{#ifeq:|ID|633| Eintrag zu {{#if:Laron-Syndrom|Laron-Syndrom|Laron-Syndrom}}. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)Vorlage:Abrufdatum }}.</ref> ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die sich vor allem durch einen Minderwuchs bei den betroffenen Patienten manifestiert.

Häufigkeit

Das Laron-Syndrom ist eine ausgesprochen seltene Erbkrankheit. Weltweit wurden bisher etwa 200 bis 300 Fälle beschrieben.<ref name="PMID9371826" /><ref>P. Altmeyer: Eintrag Laron-Syndrom in Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie, Umweltmedizin, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, Online-Version.</ref>

Klinisches Bild und Diagnostik

Datei:Laron syndrome 01.jpg
Die Signalwege bei Patienten mit Laron-Syndrom (links) im Vergleich zu den Signalwegen „gesunder“ Menschen mit westlicher Ernährung.

Patienten mit dem Laron-Syndrom haben einen angeborenen Mangel an funktionstüchtigen Rezeptoren für das Wachstumshormon Somatotropin. Durch einen genetischen Defekt im Somatotropin-Rezeptor (GHR, growth hormone receptor) kann das Somatotropin (GH, growth hormone) nicht die Expression des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-I, insulin-like growth factor I) aktivieren.

Minderwuchs, Gesichtsmissbildungen, stammbetonte Adipositas, später Pubertätsbeginn und rezidivierende Hypoglykämien sind typisch für das Laron-Syndrom. Im Plasma finden sich extrem niedrige Spiegel für den IGF-1 und deutlich erhöhte Werte für Somatotropin. Somatotropin-bindendes Protein (GHBP), die lösliche Isoform von GHR, ist im Plasma entweder stark erniedrigt oder völlig abwesend oder funktionslos.<ref name="PMID9371826" /><ref name="PMID8076588">R. G. Rosenfeld, A. L. Rosenbloom, J. Guevara-Aguirre: Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency. In: Endocrine reviews Band 15, Nummer 3, Juni 1994, S. 369–390, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0163-769X|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 8076588. (Review).</ref>

Kinder weisen eine erhöhte Infektionsanfälligkeit auf.<ref name="PMID21330503" />

Die stark reduzierte Ausschüttung an IGF-I bewirkt nicht nur einen Minderwuchs. Patienten mit Laron-Syndrom haben eine wesentlich reduzierte Wahrscheinlichkeit an Krebs, Akne<ref name="PMID21699736">B. C. Melnik, S. M. John, G. Schmitz: Over-stimulation of insulin/IGF-1 signaling by western diet may promote diseases of civilization: lessons learnt from laron syndrome. In: Nutrition & metabolism Band 8, 2011, S. 41, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1743-7075|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. doi:10.1186/1743-7075-8-41. PMID 21699736. (Open Access).</ref> und Diabetes mellitus zu erkranken.<ref name="PMID21330503">M. Leslie: Genetics and disease. Growth defect blocks cancer and diabetes. In: Science Band 331, Nummer 6019, Februar 2011, S. 837, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1095-9203|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. doi:10.1126/science.331.6019.837. PMID 21330503.</ref> Auch das Altern findet verlangsamt statt. Eine ecuadorianische Population in der Provinz Loja von 99 Patienten mit Laron-Syndrom wurde 22 Jahre medizinisch überwacht. In dieser Gruppe wurde in dieser Zeit ein nichtletales Malignom und kein Fall von Diabetes mellitus beobachtet. In der Kontrollgruppe lag dagegen die Prävalenz für Krebs bei 17 % und für Diabetes bei 5 %.<ref name="PMID21325617">J. Guevara-Aguirre, P. Balasubramanian, M. Guevara-Aguirre, M. Wei, F. Madia, C. W. Cheng, D. Hwang, A. Martin-Montalvo, J. Saavedra, S. Ingles, R. de Cabo, P. Cohen, V. D. Longo: Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. In: Science Translational Medicine Band 3, Nummer 70, Februar 2011, S. 70ra13, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1946-6242|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. doi:10.1126/scitranslmed.3001845. PMID 21325617.</ref><ref name="PMID21292919">R. Steuerman, O. Shevah, Z. Laron: Congenital IGF1 deficiency tends to confer protection against post-natal development of malignancies. In: European Journal of Endocrinology / European Federation of Endocrine Societies Band 164, Nummer 4, April 2011, S. 485–489, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1479-683X|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. doi:10.1530/EJE-10-0859. PMID 21292919.</ref> Diese epidemiologischen Daten führen zu Spekulationen, ob durch ein künstliches Absenken des IGF-1-Spiegels das Altern verlangsamt und die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, reduziert werden kann.<ref name="PMID21459318">E. J. Gallagher, D. LeRoith: Is growth hormone resistance/IGF-1 reduction good for you? In: Cell Metabolism Band 13, Nummer 4, April 2011, S. 355–356, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1932-7420|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. doi:10.1016/j.cmet.2011.03.003. PMID 21459318.</ref>

Dwarf-Mäuse weisen ebenfalls ein Defizit in GHR auf und haben eine erheblich höhere Lebenserwartung als der Wildtyp.<ref>A. Bartke: Life Extension in the Dwarf Mouse. In: Handbook of models for human aging. P. M. Conn (Herausgeber), Academic Press, 2006, ISBN 0-12-369391-8, S. 403–413 {{#if: YOL00Jj0GS4C | {{#if: {{#if: ||1}} {{#if: YOL00Jj0GS4C ||1}} | <0|&pg={{#if:|RA{{{Band}}}-}}PA403|&pg=403}}{{#if:|&q=}}#v=onepage|{{#if:|&pg=|}}{{#if:|&q=}}}}{{#if:|q=%7B%7B%7BSuchbegriff%7D%7D%7D}}|{{#if:|q=%7B%7B%7BSuchbegriff%7D%7D%7D}}}} {{#if:|{{#invoke:WLink|getEscapedTitle|{{{Linktext}}}}}|eingeschränkte Vorschau}}{{#if:|| in der Google-Buchsuche}}{{#ifeq:|US|-USA}}{{#if: YOL00Jj0GS4C |{{#invoke: Vorlage:GoogleBook|fine |id=YOL00Jj0GS4C |errN=Parameter „BuchID“ hat falsche Länge |errC=Parameter „BuchID“ enthält ungültige Zeichen |errH=# in der „BuchID“ |errP=Parameterzuweisungen in der „BuchID“ |class=editoronly |cat={{#ifeq: 0 | 0 | Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Google Buch}} |template= Vorlage:Google Buch}} }} | Es darf nur genau einer der beiden Parameter „Suchbegriff“ oder „BuchID“ ausgefüllt werden. Bitte beachte die in der Vorlage:Google Buch befindliche Dokumentation und prüfe die verwendeten Parameter.{{#ifeq: 0 | 0 | }}}} | Es muss mindestens einer der beiden Parameter „Suchbegriff“ oder „BuchID“ ausgefüllt werden. Bitte beachte die in der Vorlage:Google Buch befindliche Dokumentation und prüfe die verwendeten Parameter.{{#ifeq: 0 | 0 | }}}}{{#invoke:TemplatePar|check |all= |opt= Suchbegriff= BuchID= Seite= Band= SeitenID= Hervorhebung= Linktext= Land= KeinText= |cat= {{#ifeq: 0 | 0 | Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Google Buch}} |template= Vorlage:Google Buch |format= }}{{#if:|{{#if:{{#invoke:WLink|isBracketedLink|{{{Linktext}}}}}|}}}}</ref>

Genetik

Das GHR-Gen, das für den Somatotropin-Rezeptor kodiert, befindet sich beim Menschen auf Chromosom 5, Genlocus p13–p12.<ref>{{#ifeq: | kurz | 262500 | Laron-Syndrom. }}{{#ifeq: | kurz | | In: {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}. (englisch)}}</ref> Das Genprodukt besteht aus 638 Aminosäuren und ist membranständig.<ref>{{#if: | | UniProt }} {{#if:|{{{titel}}}|P10912}}{{#if:|Vorlage:Abrufdatum}}</ref> Die Mutationen im GHR können entweder die Bindung von GH an die extrazelluläre Domäne (Ektodomäne) unterbinden oder die Dimerisierung des Rezeptors nach dem Andocken des Somatotropins blockieren. Beides führt dazu, dass die Zellen der betroffenen Patienten nur sehr geringe Mengen an IGF-1 exprimieren.<ref name="PMID9371826">Y. Zhou, B. C. Xu, H. G. Maheshwari, L. He, M. Reed, M. Lozykowski, S. Okada, L. Cataldo, K. Coschigamo, T. E. Wagner, G. Baumann, J. J. Kopchick: A mammalian model for Laron syndrome produced by targeted disruption of the mouse growth hormone receptor/binding protein gene (the Laron mouse). (PDF; 318 kB) In: Proceedings of the National Academy of Sciences Band 94, Nummer 24, November 1997, S. 13215–13220, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0027-8424|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 9371826. }} PMC 24289 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref>

Die Defekte im GHR-Gen, die zum Laron-Syndrom führen können, sind heterogen und umfassen Gendeletionen, sowie Nonsense-, Missense-, Frameshift- und Splice-Site-Mutationen,<ref name="PMID9371826" /> sowie wiederholende CpG-Dinukleotid-Substitutionen, die alle im Wesentlichen die extrazellulären Domänen von GHR betreffen.<ref name="PMID1458007">J. A. Phillips: Molecular biology of growth hormone receptor dysfunction. In: Acta paediatrica Band 383, September 1992, S. 127–131, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0803-5326|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 1458007. (Review).</ref> Insgesamt wurden über 30 verschiedene GHR-deaktivierende Mutationen gefunden.<ref name="PMID9371826" /><ref name="PMID2813379">P. J. Godowski, D. W. Leung, L. R. Meacham, J. P. Galgani, R. Hellmiss, R. Keret, P. S. Rotwein, J. S. Parks, Z. Laron, W. I. Wood: Characterization of the human growth hormone receptor gene and demonstration of a partial gene deletion in two patients with Laron-type dwarfism. In: Proceedings of the National Academy of Sciences Band 86, Nummer 20, Oktober 1989, S. 8083–8087, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0027-8424|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 2813379. }} PMC 298219 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref><ref name="PMID9024232">M. L. Sobrier, F. Dastot, P. Duquesnoy, N. Kandemir, N. Yordam, M. Goossens, S. Amselem: Nine novel growth hormone receptor gene mutations in patients with Laron syndrome. In: The Journal of clinical endocrinology and metabolism Band 82, Nummer 2, Februar 1997, S. 435–437, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0021-972X|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 9024232.</ref>

In einer ecuadorianischen Population spanischer Abstammung mit geringem genetischem Austausch findet sich in Exon 6 eine homozygote Substitution eines einzelnen Nukleotids.<ref name="PMID1785320">J. Guevara-Aguirre, A. L. Rosenbloom, M. A. Vaccarello, P. J. Fielder, A. de la Vega, F. B. Diamond, R. G. Rosenfeld: Growth hormone receptor deficiency (Laron syndrome): clinical and genetic characteristics. In: Acta paediatrica Scandinavica Band 377, 1991, S. 96–103, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0300-8843|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 1785320. (Review).</ref>

Behandlung und Prognose

Seit 1986 ist biotechnologisch produziertes IGF-I (rhIGF-I, rekombinantes humanes IGF-I) in ausreichenden Mengen verfügbar, so dass damit vom Laron-Syndrom betroffene Kinder behandelt werden können.<ref name="Laron2003">Z. Laron: Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958-2003. In: The Journal of clinical endocrinology and metabolism Band 89, Nummer 3, März 2004, S. 1031–1044, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0021-972X|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 15001582.</ref> Die Prognose ist – auch ohne Behandlung – günstig. Die Patienten können, abgesehen von den täglichen Behinderungen, die ein Minderwuchs bedingt, ein weitgehend normales Leben führen.

Erstbeschreibung

Das Laron-Syndrom wurde erstmals 1966 von einer Arbeitsgruppe um den israelischen Kinderendokrinologen Zvi Laron (* 1927) beschrieben.<ref name="PMID5916640">Z. Laron, A. Pertzelan, S. Mannheimer: Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone–a new inborn error of metabolism? In: Israel journal of medical sciences Band 2, Nummer 2, 1966 Mar-Apr, S. 152–155, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0021-2180|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1 

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}}. PMID 5916640.</ref> Nach ihm wurde die Erkrankung auch benannt. Die klinischen Untersuchungen begannen indes bereits 1958 an einer Gruppe kleinwüchsiger Kinder, die im Serum hohe Spiegel von Wachstumshormonen aufwiesen. Danach konnte die Ursache der Erkrankung als molekularer Defekt am Wachstumshormonrezeptor (Somatotropin-Rezeptor) identifiziert werden.<ref name="Laron2003" />

Siehe auch

Weiterführende Literatur

Fachliteratur

  • L. Kornreich, O. Konen u. a.: The globe and orbit in Laron syndrome. In: AJNR. Band 32, Nummer 8, September 2011, S. 1560–1562, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1936-959X|0}}{{#ifeq:1|0|[!]

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}}. doi:10.3174/ajnr.A2573. PMID 21757529.

  • O. R. Cotta, L. Santarpia u. a.: Primary growth hormone insensitivity (Laron syndrome) and acquired hypothyroidism: a case report. In: Journal of medical case reports. Band 5, 2011, S. 301, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1752-1947|0}}{{#ifeq:1|0|[!]

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}}. doi:10.1186/1752-1947-5-301. PMID 21745362. }} PMC 3141726 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).

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}}. PMID 18359741. (Review).

  • O. Shevah, Z. Laron: Patients with congenital deficiency of IGF-I seem protected from the development of malignancies: a preliminary report. In: Growth hormone & IGF research: official journal of the Growth Hormone Research Society and the International IGF Research Society Band 17, Nummer 1, Februar 2007, S. 54–57, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1096-6374|0}}{{#ifeq:1|0|[!]

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  }} In: Ärzteblatt vom 18. Februar 2011

Einzelnachweise

<references />

Weblinks

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