Polymyxine

Polymyxin B1 und B2 (türkis: D-Phenylalanylstruktur)

Polymyxin E1 und E2 (türkis: D-Leucylstruktur)

Polymyxine sind eine Gruppe von Polypeptid-Antibiotika, die erstmals 1947 aus Stämmen von Bacillus polymyxa gewonnen wurden. Ähnlich wie die Zellmembran besitzen sie eine Polarität. Dadurch werden sie in die Zellmembran gramnegativer Bakterien eingelagert und stören deren Permeabilität. Aufgrund dessen besitzen diese Antibiotika eine bakterizide Wirkung, allerdings nur gegen außerhalb der Körperzellen (extrazellulär) lokalisierte Keime. Zu den Polymyxinen gehören Polymyxin B und das erstmals 1950 von Shizuo Kayama aus Kulturfiltraten von Bacillus colistinus gewonnene Colistin (= Polymyxin E). Ursprünglich wurden fünf verschiedene Polymyxine identifiziert, sie wurden mit A bis E bezeichnet.<ref>Karl Bartmann: Antimikrobielle Chemotherapie. Heidelberger Taschenbücher, Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg / New York 1974, ISBN 3-540-06379-X, S. 143–148, Zitat S. 143.</ref>

Bei parenteraler Anwendung können Polymyxine toxische Nebenwirkungen entfalten, insbesondere in Bezug auf das Nervensystem (Neurotoxizität) und die Niere (Nephrotoxizität). Bei Nierenversagen sind sie kontraindiziert. In der Humanmedizin werden daher Colistin-Präparate in Form eines besser verträglichen Prodrug Colistimethat-Natrium (CMS) parenteral angewendet. Bei der oralen Anwendung von Colistin-Präparaten kommt es im Darm zu keiner relevanten Resorption.

Polymyxine gelten als Reserveantibiotika.<ref name=":0">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>

Struktur

Polymyxine zählen zu den verzweigten, zyklischen Polypeptiden und bestehen aus zehn Aminosäuren (Dekapeptid). Mehrheitlich vertreten ist die L-2,4-Diaminobuttersäure (L-Dab), zudem ist mindestens einmal das L-Threonin enthalten.<ref name="Paulus1967">Henry Paulus: Polymyxins. In: Springer eBooks. 1967, S. 254–267 {{#invoke:Vorlage:Handle|f|scheme=doi|class=plainlinks|parProblem=Problem|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:DOI|errClasses=error editoronly|errHide=1|errNS=0 4 10 100}}.</ref> Am N-Terminus weisen sie eine (+)-(6S)-6-Methyl-Octansäure (MOA) auf, die als Fettsäure den lipophilen Teil des Moleküls realisiert. Demgegenüber steht ein Kationen-aktiver, hydrophiler Bereich. Polymyxine haben daher einen polaren Aufbau und sind oberflächenaktiv.<ref name=":0" /> Die verschiedenen Polymyxine differieren jeweils geringfügig in der Peptidsequenz und werden mit Buchstaben klassifiziert. Weitere Unterschiede können sich durch Variationen am Fettsäurerest ergeben.

Medizinisch bedeutsam sind die Polymyxine B und E (=Colistin), die sich voneinander nur durch eine unterschiedliche Aminosäure in der zyklischen Struktur unterscheiden: Während Polymyxin B dort in der Sequenzposition 6 ein D-Phenylalanin trägt, ist es bei Colistin ein D-Leucin.<ref name=":0" />

Übersicht

Tabellarische Übersicht über einige Polymyxine
Grundstruktur der Polymyxine
Polymyxin<ref group="A" name="Paulus1967" /><ref group="A" name="ep10" /><ref group="A" name="ep8" /><ref group="A" name="Martin2003" />	A3	A6	A7	R¹	R²	M_r<ref group="A" name="note" />	CASRN
A1	D-Dab	D-Leu	L-Thr	CH₃	CH₃
A2	D-Dab	D-Leu	L-Thr	CH₃	H
B1	L-Dab	D-Phe	L-Leu	CH₃	CH₃	1204	4135-11-9
B2				CH₃	H	1190	34503-87-2
B3				H	CH₃	1190	71140-58-4
B1-I (I1)			L-Ile	CH₃	CH₃	1204	80469-10-9
D1	D-Ser	D-Leu	L-Thr	CH₃	CH₃	1144	10072-50-1
D2	D-Ser	D-Leu	L-Thr	CH₃	H	1130	34167-45-8
E1 (Colistin A)	L-Dab	D-Leu	L-Leu	CH₃	CH₃	1169	7722-44-3
E2 (Colistin B)				CH₃	H	1155	7239-48-7
E3				H	CH₃	1155
E4				H	H	1141
E1-I			L-Ile	CH₃	CH₃	1169
E1-Nva			L-Nva	CH₃	CH₃	1155
E1-Thr (M, Mattacin)			L-Thr	CH₃	CH₃	1157	6683-17-6
E2-I (Circulin A)			L-Ile	CH₃	H	1155
E2-Val			L-Val	CH₃	H	1141

Anmerkungen zur Tabelle: <references group="A"> <ref name="Paulus1967">Henry Paulus: Polymyxins. In: Springer eBooks. 1967, S. 254–267 {{#invoke:Vorlage:Handle|f|scheme=doi|class=plainlinks|parProblem=Problem|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:DOI|errClasses=error editoronly|errHide=1|errNS=0 4 10 100}} (Polymyxin A1, A2, B1, B2, D1, D2, E1, E2, Circulin).</ref> <ref name="ep10">European Pharmacopoeia, 10.0, Monograph Colistin sulfate (Polymyxin E1, E2, E3, E4, E1-I, E2-I).</ref> <ref name="ep8">European Pharmacopoeia, 8.0, Monograph Polymyxin B sulfate (Polymyxin B1, B2, B3, B1-I)</ref> <ref name="Martin2003">Nathaniel I. Martin, Haijing Hu, Matthew M. Moake, John J. Churey, Randy M. Whittal, Randy W. Worobo, John C. Vederas: Isolation, Structural Characterization, and Properties of Mattacin (Polymyxin M), a Cyclic Peptide Antibiotic Produced by Paenibacillus kobensis M. In: Journal of Biological Chemistry. 2003, Band 278, Nummer 15, S. 13124–13132. DOI:10.1074/jbc.M212364200. (Polymyxin M)</ref> <ref name="note">Molare Masse, in g·mol⁻¹</ref> </references>

Literatur

Ingo Stock: Die „Renaissance“ der Polymyxine. Arzneimitteltherapie, Bd. 29, Nr. 3, 2011.
Löscher et al. (Hrsg.): Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Paul Parey Verlag, 7. Aufl. 2006, S. 266, ISBN 3-8304-4160-6.
Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 55.

Weblinks

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Einzelnachweise