Raf (Protein)
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Vorhandene Strukturdaten: }} | |||||||||||||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins
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| Sekundär- bis Quartärstruktur |
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| Kofaktor | 2 Zn2+
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| Reaktionsart | Phosphorylierung
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| Substrat | ATP + Protein
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| Produkte | ADP + Proteinphosphat
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Bei den Raf-Proteinen (Abk. für {{#invoke:Vorlage:lang|full|CODE=en|SCRIPTING=Latn|SERVICE=englisch}}<ref name="Dummer R, Flaherty KT.">R. Dummer, K. T. Flaherty: Resistance patterns with tyrosine kinase inhibitors in melanoma: new insights. In: Current Opinion in Oncology. Band 24, Nummer 2, März 2012. PMID 22316627. (Review).</ref> oder {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}) handelt es sich um eine Familie von Proteinkinasen, welche die Isoformen A-Raf, B-Raf und C-Raf (oder Raf-1) umfasst und zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen der heterogenen Klasse EC 2.7.11.1 gehört. Sie spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg und Ras-Raf-Signalweg.
Vorkommen und Funktion
C-Raf kommt in allen Geweben von Säugetieren vor. B-Raf wird bei Säugetieren vor allem in neuronalem Gewebe und in den Hoden exprimiert, währenddessen A-Raf vor allem im urogenitalen Gewebe vorkommt.
Die Raf spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg, indem sie als MAP-3K (MAP-Kinase-Kinase-Kinase) agieren und spezifisch MEK-1 und MEK-2 aktivieren. Es wurde gezeigt, dass alle drei Isoformen in der Lage sind, MEK-1 und MEK-2 direkt zu phosphorylieren, als auch, dass sie wahrscheinlich die einzigen MEK-1-/MEK-2-spezifischen Kinasen sind (Experimente mit Drosophila melanogaster und C. elegans). Die Regulation erfolgt wahrscheinlich – auch in Abhängigkeit von den einzelnen Isoformen – durch das kleine G-Protein Ras, welches in seiner aktiven, GTP-gebundenen, Form vorliegen muss.<ref name="Avruch et al.">J. Avruch, A. Khokhlatchev, J. M. Kyriakis, Z. Luo, G. Tzivion, D. Vavvas, X. F. Zhang: Ras activation of the Raf kinase: tyrosine kinase recruitment of the MAP kinase cascade. In: Recent Prog Horm Res. 56, 2001, S. 127–155. PMID 11237210</ref>
C-Raf
Vom C-Raf, auch Raf-1 genannt, wird vermutet, dass seine Aktivität in Abhängigkeit von Interaktionen mit anderen Proteinen, Phosphorylierung an Serin-, Threonin- und Tyrosin-Resten sowie der Lokalisation in der Zelle graduell reguliert werden kann. Wichtig für die Aktivierung ist dabei vor allem eine Bindung zu Ras. Dagegen kann C-Raf möglicherweise von spezifischen 14-3-3-Proteinen deaktiviert werden, indem diese an das phosphorylierte Serin des C-Raf binden. Die Phosphorylierung selbst erfolgt durch verschiedene Kinasen (u. a. c-Src, Proteinkinase C, PAK und Proteinkinase B).<ref name="Pearson et al.">G. Pearson, F. Robinson, T. Beers Gibson, B. E. Xu, M. Karandikar, K. Berman, M. H. Cobb: Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. In: Endocrine Reviews. 22(2), Apr 2001, S. 153–183. PMID 11294822</ref>
B-Raf
B-Raf wurde als potentes Onkogen identifiziert (insbesondere im Melanom und Multiplem Myelom). Manche Daten deuten darauf hin, dass die Mutation in B-Raf früh in der Entwicklung eines Tumors geschieht, auch wenn eine alleinige Mutation in B-Raf nicht ausreicht, um aus einer normalen Zelle eine Krebszelle zu generieren.<ref name="Garnett et al.">M. J. Garnett, R. Marais: Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. In: Cancer Cell. Band 6, Nummer 4, Oktober 2004, S. 313–319. {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1535-6108|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1
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}}. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.022. PMID 15488754. (Review).</ref> Im Unterschied zu C-Raf kann B-Raf auch durch Rap1 (Ras-related proteine) aktiviert werden, was u. U. sogar der dominante Mechanismus sein könnte. Diesem Unterschied liegen wahrscheinlich die unterschiedlichen CRD (Cystein-reiche Domänen) zugrunde.<ref name="Pearson et al." />
BRAF-Protein und Hautkrebs
Das BRAF-Protein ist ein wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-MEK-ERK-(MAPK)-Signalweges, der am normalen Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt ist. Mutationen des BRAF-Proteins an der Aminosäureposition 600 bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird. Dies kann in Kombination mit weiteren Mutationen zu unkontrolliertem Zellwachstum und somit der Entstehung von Krebs führen. Solche Mutationen des BRAF-Proteins finden sich schätzungsweise bei 50–60 % aller Melanome.<ref>Mutations of the BRAF gene in human cancer, www.nature.com, 20. Juni 2012.</ref> Patienten im fortgeschrittenen Melanomstadium, die solch eine Mutation tragen, können mit BRAF- oder MEK-Inhibitoren behandelt werden. Eine Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib führt beispielsweise bei der Hälfte der Patienten zu Regressionen des Tumors. Allerdings werden die Tumoren meistens nach kurzer Zeit resistent.<ref name="PMID24756795">C. Garbe, S. Abusaif, T. K. Eigentler: Vemurafenib. In: Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progre?s dans les recherches sur le cancer. Band 201, 2014, S. 215–225. {{#invoke:Vorlage:Handle|f|scheme=doi|class=plainlinks|parProblem=Problem|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:DOI|errClasses=error editoronly|errHide=1|errNS=0 4 10 100}}. PMID 24756795 (Review).</ref>
BRAF-Mutationstest
Der BRAF-Mutationstest kann Tumoren mit der BRAF-Mutation identifizieren und soll ihr mögliches Ansprechen auf BRAF-Inhibitoren wie z. B. Vemurafenib einzuschätzen helfen. Die Testung kann mittels DNA-basierten Methoden oder mittels Immunhistochemie für die häufigste Mutation (BRAF-V600E) erfolgen.<ref name="P3">D. Capper, A. S. Berghoff, M. Magerle, A. Ilhan, A. Wöhrer, M. Hackl, J. Pichler, S. Pusch, J. Meyer, A. Habel, P. Petzelbauer, P. Birner, A. von Deimling, M. Preusser: Immunohistochemical testing of BRAF V600E status in 1,120 tumor tissue samples of patients with brain metastases. In: Acta Neuropathol. 123(2), Feb 2012, S. 223–233. doi:10.1007/s00401-011-0887-y.</ref><ref name="P4">D. Capper, M. Preusser, A. Habel, F. Sahm, U. Ackermann, G. Schindler, S. Pusch, G. Mechtersheimer, H. Zentgraf, A. von Deimling: Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with a mutation-specific monoclonal antibody. In: Acta Neuropathol. 122(1), Jul 2011, S. 11–19. doi:10.1007/s00401-011-0841-z.</ref>
BRAF-Mutation bei Tieren
Die Mutation V595E im BRAF-Gen wurde 2015 auch bei Hunden nachgewiesen, sie tritt besonders bei Urothelkarzinomen und Prostatakrebs auf, nicht wie beim Menschen bei schwarzem Haut-, Schilddrüsen-, Eierstock- und Dickdarmkrebs. Diese Mutation auf dem Chromosom 16 kann nur in Tumorzellen, nicht aber in gesundem Gewebe nachgewiesen werden.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Mittlerweile gibt es einen kommerziellen PCR-Test zum Nachweis dieser Mutation in Bioptaten, Urinsediment oder Urin. Er hat eine Spezifität von 100 %, denn diese Mutation lässt sich nicht in gutartigen Zubildungen in Blase oder Prostata nachweisen.<ref>Heike Aupperle-Lellbach: BRAF-Mutation und BRAV comp. Test – ein update. In: Laboklin aktuell, Nummer 1 2025.</ref>
Struktur
Alle drei Isoformen besitzen jeweils drei stark konservierte Regionen (CR1, CR2 und CR3). Die ersten beiden Regionen regulieren wahrscheinlich die katalytische Aktivität der Raf, während die Kinaseaktivität in der Region CR3 zu lokalisieren ist. Die Bindung an Ras geschieht an der CR1-Domäne.<ref name="Pearson et al." />
Literatur
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Weblinks
- Charalambous, reactome: RAF activation
- Charalambous, reactome: RAF phosphorylates MAP2K dimer
Einzelnachweise
<references />