Lamivudin

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Lamivudin, kurz 3TC, ist ein Arzneistoff zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten im Rahmen einer antiretroviralen Therapie (HAART) und der chronischen Hepatitis-B-Infektion.

Es ist ein chemisches Analogon des Nukleosids Cytidin und zählt zur Gruppe der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI).

Geschichte

Lamivudin ist seit 1996 EU-weit unter dem Namen Epivir (Hersteller ViiV Healthcare) zugelassen zur Behandlung von HIV-Infektionen.<ref>Epivir, Union Register of medicinal products for human use</ref> In der 2004 zugelassenen Fixkombination Kivexa mit Abacavir ist es (Stand 2015) der zweithäufigste NRTI-Backbone einer HIV-Therapie nach Truvada (Tenofovir plus Emtricitabin).

Im Jahr 1999 erfolgte die Zulassung zur Behandlung der chronischen Hepatitis B (Handelsname Zeffix, Hersteller GlaxoSmithKline).<ref>Zeffix, Union Register of medicinal products for human use</ref>

Pharmakologie

Lamivudin wird intrazellulär in ein 5'-Triphosphat umgewandelt. So kann es, wie andere Nukleosid-Analoga, in die virale DNA eingebaut werden und führt zum Abbruch der DNA-Synthese.<ref name="smpc.epivir">Epivir: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, ema.europa.eu, abgerufen am 25. November 2024.</ref>

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Lamivudin nach peroraler Gabe beträgt etwa 80 %. Die maximalen Serumkonzentrationen werden nach zirka 1 Stunde erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht signifikant. Das Verteilungsvolumen wird mit 1,3 l/kg Körpergewicht angegeben. Der Arzneistoff wird mit einer Halbwertzeit von 18 bis 19 Stunden überwiegend unverändert renal eliminiert. Die Bindung an Plasmaproteine ist gering. Bei renaler Insuffizienz (Clearance < 50 ml/min) ist eine Dosisreduktion angebracht.<ref name="smpc.epivir" />

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung auftreten, sind:<ref name="smpc.epivir" />

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Husten, nasale Symptome, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautausschlag, Alopezie, Arthralgien, Muskelbeschwerden, Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme

Selten: Pankreatitis, Erhöhung der Serumamylase, Hepatitis, Angioödem, Rhabdomyolyse

Sehr selten: Erythroblastopenie, Laktatazidose, Periphere Neuropathie

Resistenzen

HI-Viren entwickeln bei Monotherapie relativ leicht Resistenzen gegen Lamivudin: Eine einzige Mutation im Erbgut (M184V oder M184I) genügt, um HIV gegen Lamivudin hochgradig resistent werden zu lassen. Daher muss Lamivudin zur HIV-Therapie grundsätzlich in Kombination mit mindestens einem anderen antiretroviralen Arzneistoffen gegeben werden.

Darreichungsformen

Lamivudin wird peroral verabreicht: etwa in Form von Tabletten zu 100 mg, 150 mg oder 300 mg sowie einer Lösung zum Einnehmen. Ferner gibt es fixe Kombinationen mit anderen Virostatika.

Synthese

Für die Herstellung von Lamivudin sind mehrere Synthesevarianten bekannt.<ref name="Kleemann">A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2001, ISBN 3-13-558404-6.</ref> Ein Syntheseweg startet mit der Umsetzung von Benzoyloxyacetaldehyd mit Mercaptoacetaldehyddimethylacetal, wobei die Oxathiolansubstruktur gebildet wird. Im zweiten Schritt erfolgt in einer nucleophilen Substitution die Umsetzung mit Cytosin. Nach einer sauren Hydrolyse wird das Racemat der Wirkstoffstruktur erhalten. Im letzten Schritt führt eine Racematspaltung zum gewünschten Stereoisomer.<ref name="Kleemann" />

Datei:Lamivudine synthesis01.svg

Synthese von Lamivudin

Alternative Synthesen starten von Mercaptoweinsäure, Glyoxylsäure oder Mercaptoessigsäure.<ref name="Kleemann" />

Physikalische Eigenschaften

Lamivudin zeigt ein ausgeprägtes polymorphes Verhalten. Es sind drei verschiedene polymorphe Formen bekannt, wobei bei zwei Formen jeweils eine Tief- und Hochtemperaturform beschrieben werden.<ref name="Chadha">Renu Chadha; Poonam Arora; Swati Bhandari: Polymorphic Forms of Lamivudine: Characterization, Estimation of Transition Temperature, and Stability Studies by Thermodynamic and Spectroscopic Studies in International Scholarly Research Network, ISRN Thermodynamics 2012, Article ID 671027, doi:10.5402/2012/671027.</ref> Die drei Formen können mit einem unterschiedlichen Kristallhabitus durch Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln hergestellt werden. Die Form I_L resultiert als lange Nadeln aus Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol und 1,4-Dioxan, Form II als prismatische Kristalle aus Ethylacetat, Acetonitril, Isopropanol und Toluol und Form III_L als feine Nadeln aus n-Heptan, 1-Butanol und Chloroform. Die thermodynamisch stabile und kommerziell verwendete Form II schmilzt bei 178,6 °C mit einer Schmelzenthalpie von 20,84 kJ·mol⁻¹ bzw. 90,9 J·g⁻¹.<ref name="Chadha" /> Form I_L wandelt sich bei 117,5 °C mit einer Umwandlungsenthalpie von −4,49 kJ·mol⁻¹ bzw. −19,6 J·g⁻¹ in die Form I_H um, die bei 178,2 °C mit einer Schmelzenthalpie von 25,20 kJ·mol⁻¹ bzw. 109,9 J·g⁻¹ schmilzt. Analog wird für die Form III_L bei 114,3 °C mit einer Umwandlungsenthalpie von −3,19 kJ·mol⁻¹ bzw. −13,9 J·g⁻¹ eine Umwandlung in die Form III_H beobachtet, die bei 173,8 °C mit einer Schmelzenthalpie von 10,02 kJ·mol⁻¹ bzw. 43,7 J·g⁻¹ schmilzt. Aus der Irreversibilität der Phasenübergänge von Form I_L zu Form I_H wie auch von Form III_L zu Form III_H kann auf ein monotropes Verhältnis zwischen den Formen geschlossen werden. Untersuchungen zur Löslichkeit und Lösungsenthalpie identifizieren die Form II als die thermodynamisch stabile Form bei Raumtemperatur. Alle fünf Spezies können anhand ihrer Pulverdiffraktogramme unterschieden werden.<ref name="Chadha" />

Handelsnamen

Monopräparate
3TC (CH), Epivir (EU), Zeffix (EU CH), Generika

Kombinationspräparate

mit Abacavir: Kivexa (EU, CH), Generika
mit Dolutegravir: Dovato (EU)
mit Zidovudin: Combivir (EU, CH), Generika
mit Abacavir und Zidovudin: Trizivir (EU, CH)
mit Abacavir und Dolutegravir: Triumeq (EU)
mit Doravirin und Tenofovirdisoproxil: Delstrigo (EU)

Weblinks

Kapitel 7: Antiretrovirale und wichtige Medikamente. In: HIV-Buch 2011. Das Buch zu HIV und AIDS.
Kapitel 6.2: Substanzklassen, Medikamentenübersicht. In: HIV-Buch 2011. Das Buch zu HIV und AIDS.

Einzelnachweise

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