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Menthol ist ein monocyclischer Monoterpen-Alkohol. Es existiert in zwei spiegelbildlichen Formen, dem (−)-Menthol (Levomenthol) und dem (+)-Menthol. Neben Menthol existieren drei weitere Diastereomerenpaare (auch „isomere Menthole“ genannt), da die Verbindung drei asymmetrische C-Atome besitzt: das Neomenthol, Isomenthol und Neoisomenthol.
Das natürliche, linksdrehende (−)-Menthol kommt in vielen ätherischen Ölen, besonders in Minzölen, vor.
Vorkommen
Aus Ackerminze (Mentha arvensis L.) wird in Japan seit dem 17. Jahrhundert Pfefferminzöl gewonnen. Dieses enthält (−)-Menthol als Hauptbestandteil.<ref name="Schäfer">Bernd Schäfer: Naturstoffe in der chemischen Industrie. Spektrum Akademischer Verlag, 2007, ISBN 978-3-8274-1614-8, S. 96–104.</ref>
Von den Isomeren kommt (−)-Menthol in der Natur am häufigsten vor.<ref name="Ullmann" /> Man findet es im ätherischen Öl von Pflanzen der Gattung Mentha; im „Japanischen Pfefferminzöl“ aus in Japan oder China angebauter Ackerminze (Mentha arvensis) sind bis zu 90 % enthalten.<ref name="Römpp" /> Auch im Öl der Pfefferminze (Mentha piperita) ist (−)-Menthol die Hauptkomponente.<ref name="Ullmann" /> Menthole finden sich auch in anderen Gattungen und Arten der Familie der Lippenblütler (Labiatae), so in der Krause Minze,<ref name="FFJ_1986_105" /> dem Arabischen Bergkraut (Micromeria fruticosa),<ref name="Dr. Dukes" /> und den Gewürzpflanzen Estragon (Artemisia dracunculus), Basilikum (Ocimum basilicum), Majoran (Origanum majorana), Oregano (Origanum vulgare), Rosmarin (Rosmarinus officinalis), Salbei (Salvia) und Thymianen (Thymus),<ref name="woe">Wissenschaft-Online-Lexika: Eintrag zu Menthol im Lexikon der Ernährung, abgerufen am 26. August 2013.</ref><ref name="Dr. Dukes" /> aber auch in Bittermelonen (Momordica charantia),<ref name="Dr. Dukes -" /> und Sonnenblumen (Helianthus annuus)<ref name="Dr. Dukes" />. (+)-Menthol kommt vor allem in der Polei-Minze (Mentha pulegium, bis ca. 16 % im ätherischen Öl) vor.<ref name="Dr. Dukes +" /> (+)-Neomenthol findet sich im japanischen Pfefferminzöl, (−)-Neoisomenthol mit bis zu einem Prozent im Geraniumöl.
Jährlich werden weltweit über 19.000 Tonnen (−)-Menthol hergestellt,<ref name="Römpp" /> wobei etwa zwei Drittel aus Pflanzen gewonnen und ein Drittel synthetisch hergestellt werden.<ref>Menthol Background & Menthol Enantiomers - Organoleptic Properties. Leffingwell & Associates, abgerufen am 26. August 2013.</ref> Die pflanzliche Gewinnung erfolgt durch Ausfrieren des kristallinen Menthols aus dem ätherischen Öl der Ackerminze. Die technische Synthese des (−)-Menthols erfolgt aktuell nach verschiedenen Verfahren bei den Firmen Symrise (vormals Haarmann & Reimer, ab 1973), Takasago (ab 1984) und BASF (ab 2012).<ref>B. Schäfer, Chemie in unserer Zeit, 2013, 47, 174; doi:10.1002/ciuz.201300599.</ref>
Das Bild zeigt eine technische Synthese des (−)-Menthols. Sie geht vom Citronellal (1) aus, dem Zinkbromid zugefügt wird. In einer Carbonyl-En-Reaktion wird es zum Isopulegol (2) umgewandelt. Dieses wird an Nickelkatalysatoren zum Menthol (3) hydriert. Dies ist aber nur eine von vielen Menthol-Synthesen: Menthol lässt sich auch ausgehend vom Pulegon, Phellandren, 3-Caren, Pinen, Limonen, Myrcen, Piperiton oder durch Hydrierung vom Thymol beziehungsweise dem Kresol synthetisieren.
Bei Raumtemperatur ist Menthol ein farbloser, kristalliner Feststoff mit Pfefferminzgeruch. Die Symmetrie des Kristallgitters ist trigonal,<ref>R. Bombicz, J. Bushmann, P. Luger, Nguyen Xuan Dung, Chu Ba Nam: Crystal structure of (1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanol, (−)-menthol. In: Z. Kristallogr. 214, Heft 7, 1999, S. 420–423.</ref> die Kristalle sind nadelförmig.
2-Isopropyl-5-methylcyclohexanol besitzt drei stereogene Zentren, deshalb gibt es acht Stereoisomere:
31, 33, 35 und 42,5 – 43 °C (4 Modifikationen)<ref name="Römpp" />
82,5 °C<ref name=":0">John Read, William J. Grubb, David Malcolm: 51. Researches in the menthone series. Part XI. Diagnosis and characterisation of the stereoisomeric menthols. In: Journal of the Chemical Society (Resumed). 1933, S.170, doi:10.1039/jr9330000170.</ref>
?
−8 °C<ref name=":1">John Read, William J. Grubb: 76. Researches in the menthone series. Part XII. Isolation and characterisation of the neoisomenthols. In: Journal of the Chemical Society (Resumed). 1934, S.313, doi:10.1039/jr9340000313.</ref>
?
53,5–54,5 °C<ref name=":0" />[DL-(±)-Gemisch]
50–51 °C<ref name=":2">John Read, William J. Grubb: 50. Researches in the menthone series. Part X. The complete optical resolution of dl-neomenthol by means of 1-menthol. In: Journal of the Chemical Society (Resumed). 1933, S.167, doi:10.1039/jr9330000167.</ref> [DL-(±)-Gemisch]
212 °C<ref>Bruno Puetzer, William J. Moran: Separation of l-menthol from racemic menthol U. S. P.*. In: Journal of the American Pharmaceutical Association (Scientific ed.). Band35, Nr.4, April 1946, S.127–128, doi:10.1002/jps.3030350407.</ref>
Alle sind sekundäre, einwertige Alkohole: Das Molekül weist eine Hydroxygruppe auf; an das Kohlenstoffatom, an welches diese Hydroxygruppe gebunden ist, sind direkt nur zwei weitere Kohlenstoffatome gebunden. Der internationale Freiname (INN) des aus (−)-Menthol und (+)-Menthol im Enantiomerenverhältnis von 1:1 bestehenden Stoffes ist Racementhol.
Die Geschmacksschwelle liegt zwischen 0,2 ppm für (−)-Menthol und 1 ppm für (+)-Menthol.
Die Stereoisomere unterscheiden sich unter anderem im Geruch:
(+)- und (−)-Menthol riechen frisch, minzig und süß und machen den typischen Pfefferminzgeruch aus, wobei der Geruch beim (−)-Menthol circa dreimal stärker ausgeprägt ist.<ref name="ABKomm">K. Hardtke u. a. (Hrsg.): Kommentar zum Europäischen Arzneibuch Ph. Eur. 4.0, Menthol. Loseblattsammlung, 20. Lieferung 2005, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart.</ref>
Die Enantiomere des Isomenthols und Neomenthols riechen eher dumpf und unangenehm.<ref name="wagner">H. Wagner: Pharmazeutische Biologie. 2. Auflage. WVG, 1981, S. 48.</ref><ref name="ABKomm" />
(−)-Neoisomenthol riecht nach Campher, schal, süß, minzig; (+)-Neoisomenthol hat einen Geruch nach Campher, schal und nach Wald, es riecht hingegen nicht minzig, kühl und frisch.
Isomenthol, Neomenthol und Neoisomenthol weisen auch keinen – beim Einatmen im Mund subjektiv gefühlten – Kühleffekt auf.<ref name="ABKomm" />
Reaktionsfähigkeit
Die Oxidation von Menthol [im Bild: (−)-Menthol] mit Chromsäure liefert Menthon, [im Bild: (−)-Menthon]<ref>H. C. Brown, C. P. Garg: A simple procedure for the chromic acid oxidation of alcohols to ketones of high purity. In: J. Am. Chem. Soc. 83, 1961, S. 2952–2953. doi:10.1021/ja01474a037</ref>
Medizinisch ist Menthol Bestandteil von Salben (bis zu 6 %) und Einreibemitteln gegen Hautirritationen bei leichten Verbrennungen, Insektenstichen oder Juckreiz.<ref name="Römpp" /> Es wirkt am Kälte-Menthol-Rezeptor (TRPM8).<ref>Diana M. Bautista, Jan Siemens, Joshua M. Glazer, Pamela R. Tsuruda, Allan I. Basbaum, Cheryl L. Stucky, Sven-Eric Jordt, David Julius: The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. In: Nature. Band448, Nr.7150, Juli 2007, S.204–208, doi:10.1038/nature05910.</ref> Daher erzeugt Menthol ein kühles Gefühl beim Auftragen auf die Haut, ohne jedoch tatsächlich die Körpertemperatur zu beeinflussen. Bei Reizung nasaler Kälterezeptoren<ref name="ABKomm" /> entsteht das Gefühl einer erleichterten Atmung.
Menthol blockiert die spannungsabhängigen Natriumkanäle Nav1.8 und NAv1.9. Dadurch wirkt Menthol lokalanästhetisch.
Durch die Aktivierung des GABAA -Rezeptors ist die zentral dämpfende Wirkung zu erklären.
Außerdem wirkt Menthol als schwacher Agonist am κ-Opioid-Rezeptor (KOR).<ref>Andreas Bechthold, Robert Fürst, Angelika Vollmar: Biogene Arzneistoffe. 1. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2019, ISBN 978-3-8047-3623-8, S.201–202.</ref>
In der Bienenpflege dient Menthol als Mittel gegen Milbenbefall.
Tabakprodukte
Tabakprodukten wird Menthol seit den 1920er Jahren zugesetzt. Es vermindert beim Inhalieren des Rauches das Reiz- und Schmerzempfinden im Atemtrakt. Es verändert die Dichte von Nikotinrezeptoren im Zentralnervensystem.<ref>B. J. Henderson et al.: Menthol Alone Upregulates Midbrain nAChRs, Alters nAChR Subtype Stoichiometry, Alters Dopamine Neuron Firing Frequency, and Prevents Nicotine Reward. In: The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. Band 36, Nummer 10, März 2016, S. 2957–2974, doi:10.1523/JNEUROSCI.4194-15.2016, PMID 26961950, PMC 4783498 (freier Volltext).</ref> Zusätzlich verändert es den Metabolismus von Nikotin und erhöht dessen Bioverfügbarkeit. Es verstärkt die Nikotinsucht.<ref>K. Ahijevych, B. E. Garrett: The role of menthol in cigarettes as a reinforcer of smoking behavior. In: Nicotine & tobacco research : official journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. Band 12 Suppl 2, Dezember 2010, S. S110–S116, doi:10.1093/ntr/ntq203, PMID 21177367, PMC 3636955 (freier Volltext) (Review).</ref><ref>R. J. Wickham: How Menthol Alters Tobacco-Smoking Behavior: A Biological Perspective. In: The Yale journal of biology and medicine. Band 88, Nummer 3, September 2015, S. 279–287, PMID 26339211, PMC 4553648 (freier Volltext) (Review).</ref><ref>L. Biswas, E. Harrison, Y. Gong, R. Avusula, J. Lee, M. Zhang, T. Rousselle, J. Lage, X. Liu: Enhancing effect of menthol on nicotine self-administration in rats. In: Psychopharmacology. Band 233, Nummer 18, September 2016, S. 3417–3427, doi:10.1007/s00213-016-4391-x, PMID 27473365, PMC 4990499 (freier Volltext).</ref><ref>T. Wang, B. Wang, H. Chen: Menthol facilitates the intravenous self-administration of nicotine in rats. In: Frontiers in behavioral neuroscience. Band 8, 2014, S. 437, doi:10.3389/fnbeh.2014.00437, PMID 25566005, PMC 4267270 (freier Volltext).</ref> EU-weit ist das Inverkehrbringen von Tabakerzeugnissen mit Mentholzusatz seit dem 20. Mai 2020 verboten;<ref>Anlage 1, in Verb. mit § 4 Tabakerzeugnisverordnung (TabakerzV) vom 27. April 2016.</ref> Hülsen mit Menthol-Aroma sind weiterhin erlaubt.
Gefahrenhinweise
Menthol ist reizend; schon wenige Gramm Menthol verursachen Herzrhythmusstörungen. Zusätzliche Gefahr besteht für Säuglinge und Kleinkinder, da bei ihnen durch Inhalation von Menthol eine schwere Atemnot mit Atemstillstand auftreten kann. Die mittlere letale Dosis (LD50) von (−)-Menthol bei oraler Aufnahme für eine Ratte liegt bei 3300 mg/kg.<ref>FAO Nutrition Meetings Report Series. Vol. 44A, 1967, S. 58.</ref>
Friedrich Hartmut Dost: Menthol and menthol-containing external remedies. Thieme-Verlag, Stuttgart 1967, DNB457573562.
Anja Langeneckert: Untersuchungen zur Pharmakokinetik und relativen Bioverfügbarkeit von α-Pinen, 1,8-Cineol und Menthol nach dermaler, inhalativer und peroraler Applikation ätherischer Öle. Shaker Verlag, 1999, ISBN 3-8265-6457-X.
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