Fentanyl

Vorlage:Infobox Chemikalie

Fentanyl (auch Fentanil) ist ein synthetisches Opioid, das zur Linderung starker akuter und chronischer Schmerzen eingesetzt wird, schwerpunktmäßig in der Palliativmedizin und bei Durchbruchschmerzen. Angewendet wird es als Injektion, Pflaster, Nasenspray und als Zubereitung zur Aufnahme über die Mundschleimhaut. Der Wirkstoff wirkt als Vollagonist am μ-Opioidrezeptor. Fentanyl ist seit dem Jahr 2017 von der Weltgesundheitsorganisation als unentbehrliches Arzneimittel eingestuft.<ref name="who-826201">Vorlage:Internetquelle</ref>

Aufgrund seines Suchtpotenzials ist es unter anderem dem deutschen und Schweizer Betäubungsmittelgesetz sowie dem österreichischen Suchtmittelgesetz unterstellt und wird per Betäubungsmittelrezept verschrieben. In den Vereinigten Staaten prägen Fentanyl und seine Abkömmlinge seit den 2010er Jahren die dritte Welle der Opioid-Epidemie, indem sie verbreitet als Rauschmittel verwendet werden und für eine hohe Anzahl von Todesfällen durch Überdosierung verantwortlich sind.

Geschichte

Im Jahr 1937 war es Chemikern der Hoechster Farbwerke zum ersten Mal in der Geschichte gelungen, mit Pethidin und Methadon zwei vollsynthetische Opioidanalgetika zu synthetisieren. Diese waren zu Beginn der 1950er Jahre international verfügbare Arzneistoffe. Dem Belgier Paul Janssen, der 1953 das Unternehmen Janssen Pharmaceutica gegründet hatte, dienten diese beiden Prototypen als Vorlage für eine Entwicklung, aus der in der zweiten Hälfte der 1950er Jahre Dextromoramid und Phenoperidin hervorgingen. Arnold Beckett und Alan Casy hatten im Jahr 1954 die Existenz von Opioidrezeptoren postuliert,<ref name="pmid13212680">Vorlage:Cite journal</ref> doch von der Kenntnis hochaufgelöster Rezeptorstrukturen, die heute (Stand 7/2024) die professionelle Wirkstoffgestaltung prägt, war man damals weit entfernt. Der Leitgedanke, durch Erhöhung der Wirkstoff-Lipophilie die Hirngängigkeit und damit einhergehend die Wirksamkeit zu steigern, gipfelte in der Entdeckung des Fentanyls. Von Janssen erstmals im Dezember 1960 synthetisiert, erwies es sich als das potenteste legalmarkttaugliche Opioidanalgetikum seiner Zeit, mit einer höheren therapeutischen Breite als Morphin.<ref name="Stanley">T. H. Stanley: The history and development of the fentanyl series. In: Journal of pain and symptom management. Band 7, Nummer 3 Suppl, April 1992, S. S3–S7, doi:10.1016/0885-3924(92)90047-l, PMID 1517629.</ref><ref name="Stanley2014">T. H. Stanley: The Fentanyl Story. In: The Journal of Pain, Band 15, Nummer 12, Dezember 2014, S. 1215–1226, doi:10.1016/j.jpain.2014.08.010</ref><ref name="Cruz1">Silvia L. Cruz: Opioids. Springer International Publishing 2022, ISBN 978-3-031-09935-9, doi:10.1007/978-3-031-09936-6. S. 165.</ref><ref name="Black">J. Black: A personal perspective on Dr. Paul Janssen. In: Journal of medicinal chemistry. Band 48, Nummer 6, März 2005, S. 1687–1688, doi:10.1021/jm040195b, PMID 15771410.</ref> Fentanyl wurde ab dem Jahr 1963 in mehreren westeuropäischen Ländern als Injektionsanalgetikum vermarktet.<ref name="Stanley2014" /> Da die Food and Drug Administration anfangs Bedenken gegen die Anwendung wegen des Missbrauchsrisikos erhob, wurde es in den Vereinigten Staaten erst 1968 zugelassen,<ref name="Davis">M. P. Davis, B. Behm: Reasons to avoid fentanyl. In: Annals of palliative medicine. Band 9, Nummer 2, März 2020, S. 611–624, doi:10.21037/apm.2020.01.12, PMID 32156127.</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref> und zwar zunächst als Kombipräparat, versetzt mit dem Neuroleptikum Droperidol, ab 1972 als Einzelstoff unter dem Handelsnamen Sublimaze. Nach Ablauf des Patentschutzes wurde es ab dem Jahr 1981 generisch angeboten, worauf sich in den Vereinigten Staaten der Absatz verzehnfachte. Fentanyl wurde im Laufe der Zeit zu einem der weltweit am häufigsten verwendeten Opioidanalgetika. In der weiteren Entwicklungsgeschichte wurden aus Fentanyl durch Modifikation der Molekülstruktur zahlreiche Analoga entwickelt. Unter ihnen erreichten Sufentanil im Jahr 1984, Alfentanil 1986 und Remifentanil 1996 die Marktreife.<ref name="Stanley" /><ref name="pmid24635521">Vorlage:Cite journal</ref>

Auch bei den Darreichungsformen gab es Entwicklungen. In den 1990er Jahren wurden Fentanylpflaster für die Zufuhr des Wirkstoffs durch die Haut entwickelt.<ref>Vorlage:Cite web</ref> Im Jahr 1998 wurden Fentanyllutschtabletten zugelassen,<ref>Vorlage:Cite web</ref> ab 2009 folgten wasserlösliche Fentanylschmelzfilme<ref name="onsolis">Vorlage:Cite web</ref> als Formulierungen für die Resorption über die Mundschleimhaut. Jüngere Formulierungen solcher Rapid-Onset Opioids (ROOs) ermöglichen die Applikation von Fentanyl über die Nase (Nasenspray).<ref name="Stanley2014" />

Seit 2004 wird Fentanyl als Lutschtabletten vom US-Militär in der Versorgung von Verwundeten auf dem Gefechtsfeld als Alternative zu Morphin empfohlen. Es gibt Bestrebungen, dieses durch Sufentanil zu ersetzen, um ein geringeres Nebenwirkungsspektrum und Missbrauchspotenzial zu erzielen.<ref>Kim SY, Buckenmaier CC, Howe EG, Choi KH. The Newest Battlefield Opioid, Sublingual Sufentanil: A Proposal to Refine Opioid Usage in the U.S. Military. Mil Med. 2022 Mar 28;187(3-4):77-83. doi: 10.1093/milmed/usab395.</ref>

Seit 1979 wird Fentanyl auch illegal hergestellt und als Rauschmittel verwendet.<ref name="Han">Y. Han, W. Yan, Y. Zheng, M. Z. Khan, K. Yuan, L. Lu: The rising crisis of illicit fentanyl use, overdose, and potential therapeutic strategies. In: Translational psychiatry. Band 9, Nummer 1, November 2019, S. 282, doi:10.1038/s41398-019-0625-0, PMID 31712552, Vorlage:PMC.</ref> Die Verbreitung als Rauschmittel nimmt seit den 2010er Jahren in Nordamerika, der EU und Großbritannien zu und hat ihren Schwerpunkt in den Vereinigten Staaten.<ref name="Cruz2">Silvia L. Cruz: Opioids. Springer International Publishing 2022, ISBN 978-3-031-09935-9, doi:10.1007/978-3-031-09936-6. S. 53, 87.</ref> Das für den Schwarzmarkt bestimmte Fentanyl wurde ab 2013 größtenteils in China hergestellt. Da seit 2019 in China die Herstellung und Anwendung von Fentanyl kontrolliert wird, werden zunehmend die Vorläuferstoffe von China nach Mexiko geliefert, wo Labore dort ansässiger Drogenkartelle die Endproduktion übernehmen.<ref name="pmid34603876">Vorlage:Cite journal</ref><ref name="Cruz2" /> Aufgrund der Opioidkrise wurde die Substanz im Dezember 2025 von US-Präsident Donald Trump als Massenvernichtungswaffe eingestuft.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Vorlage:Internetquelle</ref>

Die Datenbank Pubmed zählt unter dem Stichwort Fentanyl 28.064 wissenschaftliche Veröffentlichungen für die Zeitspanne zwischen Juni 1963 und Juni 2023. Seit 2019 liegt das jährliche Publikationsaufkommen bei etwa 1.000.

Wirkung

Fentanyl wirkt stark schmerzlindernd (analgetisch) und sedierend, daneben auch atemdepressiv, antitussiv, pulsverlangsamend, blutdrucksenkend, verstopfend und teils euphorisierend.<ref>Holger Thiel, Norbert Roewer: Anästhesiologische Pharmakotherapie. Allgemeine und spezielle Pharmakologie in Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie. Georg Thieme, Stuttgart / New York 2004, ISBN 3-13-138261-9, S. 173–176.</ref> Der Konsum von Fentanyl aktiviert das Belohnungssystem und wirkt verstärkend, was hauptursächlich zum Missbrauch und zu Todesfällen durch Überdosierung beiträgt.<ref name="Han 22">Y. Han, L. Cao, K. Yuan, J. Shi, W. Yan, L. Lu: Unique Pharmacology, Brain Dysfunction, and Therapeutic Advancements for Fentanyl Misuse and Abuse. In: Neuroscience bulletin. Band 38, Nummer 11, November 2022, S. 1365–1382, doi:10.1007/s12264-022-00872-3, PMID 35570233, Vorlage:PMC.</ref> Im Vergleich zu anderen Opioiden verursacht Fentanyl eine stärkere Muskelstarre.<ref name="Han 22" /> Die Rauschwirkung wird von Opioiderfahrenen als vergleichsweise „langweilig“ charakterisiert.<ref>Drogenlexikon drugcom.de: Fentanyl</ref>

Medizinische Anwendung

Anwendungsgebiete

Fentanyl wird unter anderem in der Anästhesie,<ref name="Mohsin">S. Mohsin, Z. Ahmad Ganaie, H. Kundi, M. B. Ahmed, B. Riaz, N. Khurshid Ahmed, V. Anirudh Chunchu, A. Haq: Comparison of Fentanyl and Dexmedetomidine in Preventing an Increase in Heart Rate During Intubation Among Patients Undergoing General Anesthesia: A Meta-Analysis. In: Cureus. Band 14, Nummer 6, Juni 2022, S. e26194, doi:10.7759/cureus.26194, PMID 35891845, Vorlage:PMC.</ref> Onkologie,<ref name="Wiffen">P. J. Wiffen, B. Wee, S. Derry, R. F. Bell, R. A. Moore: Opioids for cancer pain – an overview of Cochrane reviews. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 7, Nummer 7, Juli 2017, S. CD012592, doi:10.1002/14651858.CD012592.pub2, PMID 28683172, Vorlage:PMC.</ref><ref name="Plante">G. E. Plante, T. B. VanItallie: Opioids for cancer pain: the challenge of optimizing treatment. In: Metabolism: clinical and experimental. Band 59 Suppl 1, Oktober 2010, S. S47–S52, doi:10.1016/j.metabol.2010.07.010, PMID 20837194.</ref> Militärmedizin,<ref name=":0">Vorlage:Cite journal</ref> Palliativmedizin<ref name="Friedrichsdorf">S. J. Friedrichsdorf: From Tramadol to Methadone: Opioids in the Treatment of Pain and Dyspnea in Pediatric Palliative Care. In: The Clinical journal of pain. Band 35, Nummer 6, Juni 2019, S. 501–508, doi:10.1097/AJP.0000000000000704, PMID 30985399.</ref> und Geburtsheilkunde<ref name="Moisés">E. C. Moisés, L. de Barros Duarte, R. de Carvalho Cavalli, V. L. Lanchote, G. Duarte, S. P. da Cunha: Pharmacokinetics and transplacental distribution of fentanyl in epidural anesthesia for normal pregnant women. In: European Journal of Clinical Pharmacology. Band 61, Nummer 7, August 2005, S. 517–522, doi:10.1007/s00228-005-0967-9, PMID 16021436.</ref><ref name="Nanji">J. A. Nanji, B. Carvalho: Pain management during labor and vaginal birth. In: Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. Band 67, August 2020, S. 100–112, doi:10.1016/j.bpobgyn.2020.03.002, PMID 32265134.</ref> als Schmerzlinderungsmittel eingesetzt.

In der Anästhesie wird es zur Narkose,<ref name="Mohsin" /> zur Spinal-<ref name="Fonseca">N. M. Fonseca, G. M. Guimarães, J. P. Pontes, L. M. Azi, R. de Ávila Oliveira: Safety and effectiveness of adding fentanyl or sufentanil to spinal anesthesia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. In: Brazilian journal of anesthesiology. Dezember 2021, doi:10.1016/j.bjane.2021.10.010, PMID 34954261.</ref> und zur Epiduralanästhesie<ref name="Nanji" /> verwendet. Fentanyl ist das meistverwendete Opioid-Anästhetikum für Analgesie während einer Operation, unter anderem weil es wenige kardiovaskuläre Effekte und wenig Histaminausschüttung hervorruft.<ref name="Baldo" /> Haupteinsatzgebiet der intravenösen Form ist die Gabe als Schmerzmittel bei Operationen in Verbindung mit einem Schlafmittel und wahlweise einem muskelentspannenden Mittel (Muskelrelaxans). Je nach Wahl des Schlafmittels spricht man von „balancierter Anästhesie“ oder „totaler intravenöser Anästhesie“ (TIVA). Wegen der Gefahr der Atemdepression ist eine ständige Überwachung und das Bereithalten einer Beatmungsmöglichkeit erforderlich. Aufgrund der Lipophilie (guten Lösbarkeit in Fetten) wird Fentanyl teilweise schwer kontrollierbar im Fettgewebe eingelagert und wieder freigegeben. Deshalb werden heute anstelle von Fentanyl häufig die weniger lipophilen verwandten Stoffe Alfentanil und Remifentanil verwendet. Bei fentanylhaltigen Wirkstoffpflastern ist wegen der gleichmäßigen Wirkung und der im Vergleich zur Anästhesie meist deutlich geringeren Dosis nach einer Einstellungsphase keine ständige Überwachung der Vitalfunktionen nötig.

Anwendungsformen

Datei:A generic fentanyl transdermal patch, with a release rate of 12mcg per hour, applied to the skin (cropped).jpg

Ein transdermales Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde am Arm einer Person

Datei:Fentanyl lollipops Actiq 400 mcg.jpg

Lutschtablette (400 Mikrogramm Fentanyl) mit Applikator

Gebräuchlich ist Fentanyl als Base sowie als Dihydrogencitrat-Salz.<ref>DailyMed: Fentanyl citrate injection, solution (Hospira, Inc.).</ref> Es gibt vier Anwendungsformen:

• Injektionslösung, insbesondere für die Anästhesie oder Notfallmedizin;
• auf die Haut geklebtes Membranpflaster bzw. Matrixpflaster, das den Wirkstoff mit wahlweise 12,5, 25, 37,5, 50, 75, 100 oder 150 Mikrogramm pro Stunde zur Aufnahme über die Haut freisetzt; teilweise auch per Iontophorese.<ref name="Schug">S. A. Schug, S. Ting: Fentanyl Formulations in the Management of Pain: An Update. In: Drugs. Band 77, Nummer 7, Mai 2017, S. 747–763, doi:10.1007/s40265-017-0727-z, PMID 28337672.</ref> Durch Wärmeeinwirkung kann die Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem System, die Permeation durch das Stratum corneum, eine Schicht in der Oberhaut, und die kutane Durchblutung gesteigert werden. Die Erhöhung der Körpertemperatur von 37 °C auf 40 °C erhöht den Plasmaspiegel um 25 bis 33 %.<ref name="Kircher 2007">Wolfgang Kircher (2007): „Transdermalpflaster: Eine Applikationsform mit hohem Beratungsbedarf“, Deutsche Apothekerzeitung</ref>
• schnell freisetzende Formulierung für die Aufnahme über die Mundschleimhäute (oral-transmukosal), etwa als 200 bis 1600 µg Wirkstoff enthaltende Lutschtablette mit integriertem Applikator zur Anwendung an der Mundschleimhaut, als Buccaltablette mit 100 bis 800 µg Wirkstoff oder als Sublingualtablette mit 50 bis 800 µg Fentanyl;
• Nasenspray.

Diese schnell freisetzenden Formulierungen sind für die Behandlung von Durchbruchschmerzen (sehr intensiver minutenlanger Schmerz, typisch bei fortgeschrittener Krebserkrankung) bei Erwachsenen angezeigt, die bereits eine Opioid-Basistherapie gegen ihre Tumorschmerzen erhalten.<ref>Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Instanyl^®. (PDF; 1,4 MB) Stand: 20. Juli 2009, Website der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA; abgerufen am 1. Oktober 2009.</ref>

Nebenwirkungen

Wie auch andere Opioide provoziert Fentanyl bei Überdosierung eine Störung des Zentralnervensystems mit Bewusstseinsstörungen, Somnolenz und Atemdepression.<ref name="Hemmings">Vorlage:Cite book</ref> Das akute Bild weist im Wesentlichen ausgeprägte Sedierung, Miosis (Verengung der Pupille) und Atemdepression auf, wobei diese bis hin zum Atemstillstand führen kann. Die Wirkung von Fentanyl kann mit Naloxon gehemmt werden.

Typische Nebenwirkungen umfassen Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Jucken, Benommenheit, Verwirrtheit und Verletzungen durch mangelhafte Koordination.<ref name="AHFS2017">Vorlage:Cite web</ref><ref name="SFX2018">Vorlage:Cite web</ref> Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Atemdepression, Sinnestäuschungen, Serotoninsyndrom, niedrigen Blutdruck und Opiatabhängigkeit.<ref name="AHFS2017" /><ref name="SFX2018" /> Im Vergleich zu Morphin erzeugt Fentanyl weniger Juckreiz und weniger Übelkeit.<ref name="Mayes">S. Mayes, M. Ferrone: Fentanyl HCl patient-controlled iontophoretic transdermal system for the management of acute postoperative pain. In: The Annals of pharmacotherapy. Band 40, Nummer 12, Dezember 2006, S. 2178–2186, doi:10.1345/aph.1H135, PMID 17164395.</ref> Die Muskelsteifheit in Brustkorb und Bauch ist bei Fentanyl relativ stark ausgeprägt, was als (englisch:) wooden chest syndrome (‚hölzerner-Brustkorb-Syndrom‘) bezeichnet<ref name="DOI10.1017/CBO9781139226394.027">David W Chambers, Christopher L.-H. Huang, Gareth B. Matthews: Anaesthesia and the lung. In: Cambridge University Press eBooks. 2015, S. 107–110. doi:10.1017/CBO9781139226394.027.</ref> und vermutlich durch die Ausschüttung von Noradrenalin und Acetylcholin verursacht wird.<ref name="Torralva">R. Torralva, A. Janowsky: Noradrenergic Mechanisms in Fentanyl-Mediated Rapid Death Explain Failure of Naloxone in the Opioid Crisis. In: The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. Band 371, Nummer 2, November 2019, S. 453–475, doi:10.1124/jpet.119.258566, PMID 31492824, Vorlage:PMC.</ref> Die Muskelsteifheit in den Muskeln der Atemwege kann eine Beatmung mit Beatmungsbeutel erschweren.<ref name="Hemmings" /> Fentanyl erzeugt eine Bradykardie (Absenkung der Herzschlagfrequenz) durch eine Aktivierung des Parasympathikus in Folge einer Aktivierung des Vagusnervs.<ref name="Hemmings" /> Daneben wirkt Fentanyl gefäßerweiternd, wodurch der Blutdruck sinkt.<ref name="Hemmings" /> Die Gefäßweitung basiert zum überwiegenden Teil auf einer Wirkung im Gehirn, zum geringeren Teil durch direkte Einwirkung auf die Gefäße.<ref name="Hemmings" /> Der Effekt der Gefäßweitung ist besonders ausgeprägt bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herz-Kreislauferkrankungen.<ref name="Hemmings" /> Der rasch einsetzende Abfall des Herzzeitvolumens, der eine Minderung des Sauerstofftransports bedingt, ist ein Faktor, der neben der Lähmung des Atemzentrums im Hirnstamm, zur Hypoxie und zur Letalität einer Fentanyl-Überdosis beiträgt.<ref name="pmid39965126">Vorlage:Cite journal</ref>

Teratogene Wirkung

Im Jahr 2023 wurde an Neugeborenen, die vorgeburtlich über längere Zeit Fentanyl ausgesetzt waren, eine als fetales Fentanylsyndrom bezeichnete Entwicklungsstörung beschrieben.<ref name="pmid39669238">Vorlage:Cite journal</ref><ref>Theres Lüthi, NZZ, 17.11.2023: „Das Schmerzmittel Fentanyl führt bei Neugeborenen zu Fehlbildungen.“</ref> Das ausgeprägte Erscheinungsbild ähnelt in seinen phänotypischen Merkmalen stark dem Smith-Lemli-Opitz-Syndrom. Fentanyl gilt als kausales Teratogen, indem es mehrere Post-Lanosterol-Enzyme hemmt und so die Cholesterinbiosynthese stört. Kofaktoren des Syndroms bedürfen weiterer Untersuchung.<ref name="pmid39520878">Vorlage:Cite journal</ref><ref name="pmid38844533">Vorlage:Cite journal</ref> 7-Dehydrocholesterin ist das reaktivste Lipid, das in der Säugetierbiologie bekannt ist. Es wird spontan oxidiert und bildet Oxysterole, die toxisch sind für sich entwickelnde Neuronen und Glia. Dies, zusammen mit einer starken Abnahme der Desmosterol-Konzentration und einer leichten bis mäßigen Senkung der Cholesterin-Spiegel stört das Sonic-Hedgehog-System mit schädlichen Folgen für die Entwicklung.<ref name="pmid38844533"/>

Anwendungssicherheit

Seit 2005 berichtet die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA wiederholt über schwere Nebenwirkungen und Todesfälle in Zusammenhang mit fentanylhaltigen Hautpflastern, allein 2009 über 397 Todesfälle.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Vorlage:Internetquelle.</ref> Nachdem in den Vereinigten Staaten – allein bis 2012 über zehn<ref name="childrenfda">Vorlage:Cite web</ref> – Kinder nach Kontakt mit Fentanylpflastern an einer Überdosis verstarben, warnt die Food and Drug Administration (FDA) Eltern und Betreuer vor den tödlichen Gefahren eines versehentlichen Kontakts und betont die Notwendigkeit eines verantwortungsbewussten Umgangs mit den Pflastern. Sie veröffentlicht Tipps für Vorsichtsmaßnahmen und empfiehlt, mit dem Arzt das Vorhalten von Naloxon als Gegenmittel zu besprechen.<ref name="children">Vorlage:Internetquelle</ref> Im März 2023 erfolgte in den USA die Zulassung eines rezeptfreien Naloxon-Nasensprays als Gegenmittel bei Opioid-Überdosierungen;<ref>FDA Approves First Over-the-Counter Naloxone Nasal Spray, FDA, 29. März 2023.</ref> zuvor schon hatte sich die FDA für eine Entlassung aus der Rezeptpflicht ausgesprochen.<ref>J. Christensen: FDA advisers vote in favor of making opioid overdose antidote available over the counter, CNN, 15. Februar 2023.</ref>

In Deutschland verwies die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2012 darauf, dass die Indikation für transdermale, fentanylhaltige Pflaster streng zu stellen sei. So sollen sie nur bei chronischen Schmerzen verordnet werden, die nur mit Opioiden ausreichend gelindert werden und einer andauernden, kontinuierlichen Behandlung bedürfen. Während die FDA die Anwendung nur bei Patienten erlaubt, die über mindestens eine Woche 60 mg Morphin pro Tag oder mehr eingenommen haben (oder entsprechend ein anderes Opioid), rät die deutsche Fachinformation, bei Patienten ohne bisherige Opioideinnahme zunächst niedrig dosiert unretardierte Opioide zu geben, bis deren Dosis 12,5 μg/h Fentanyl (= 45 mg Morphin/Tag) entspricht, und erst dann auf ein Pflaster umzustellen.<ref>Deutsches Ärzteblatt. Jg. 109, Heft 14, 6. April 2012 (PDF; 259 kB) abgerufen von Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).</ref>

In einem Rote-Hand-Brief warnten Hersteller von Fentanylpflastern 2014 vor einer versehentlichen Übertragung des Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person, z. B. während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder beim engeren Körperkontakt. „Zum Schutz gegen versehentliches Verschlucken durch Kinder soll die Applikationsstelle sorgfältig ausgewählt und regelmäßig überwacht werden, ob sich das Pflaster noch dort befindet.“<ref>Rote-Hand-Brief. (PDF) BfArM, 12. Juni 2014; abgerufen am 20. Juni 2014</ref> Die Koordinierungsgruppe (CMDh) der nationalen Arzneimittelbehörden der EU beschloss im Dezember 2022, dass umfassende Maßnahmen getroffen werden sollen, um die Anwendungssicherheit von Fentanyl-Arzneimitteln weiter zu erhöhen. Unter anderem müssen Hersteller die Verpackungen von Fentanylpflastern mit dem Warnhinweis „Versehentliche Anwendung oder Einnahme kann tödlich sein“ beschriften. Vorangegangen waren schwerwiegende Zwischenfälle durch versehentlichen Kontakt und Überdosierung. Patienten und Pflegekräfte sind anzuweisen, die Präparate vor dem Zugriff durch andere zu schützen.<ref>Fentanyl (transdermal patches, solution for injection – nationally authorised product only) – CMDh Scientific conclusions and grounds for variation, amendments to the Product Information and timetable for the implementation – PSUSA/00001370/202204 (PDF/168.84 KB), www.ema.europa.eu, 23. Januar 2023.</ref>

Nachdem es in den USA Presseberichten zufolge bei Helfern vor Ort zu Vergiftungen durch unbeabsichtigten Kontakt mit Fentanyl gekommen sein soll, entkräftete eine 2020 publizierte Studie diese Möglichkeit der Intoxikation. Eine Aufnahme giftiger Mengen von Fentanylpulver über die Haut sei sehr unwahrscheinlich.<ref>Vorlage:Cite journal</ref>

Wechselwirkungen

Alkohol und andere ZNS-depressive Stoffe wie Benzodiazepine verstärken sowohl die sedierende als auch die atemdepressive Wirkung des Fentanyls.<ref name="pmid29894151">Vorlage:Cite journal</ref> In Verbindung mit Monoaminoxidase-Hemmern können schwere Kreislauf- und Atemstörungen auftreten. Zwischen der Anwendung von MAO-Hemmern und Fentanyl sollen mindestens 14 Tage liegen. Durch die Plasmaeiweißbindung von 90 % kann es bei Verwendung in Schmerzpflastern zu Wechselwirkungen mit Präparaten wie Furosemid, Glibenclamid oder Omeprazol kommen. Fentanyl wird durch die Cytochromoxidase 450 abgebaut.<ref name="Overholser">B. R. Overholser, D. R. Foster: Opioid pharmacokinetic drug-drug interactions. In: The American journal of managed care. Band 17 Suppl 11, September 2011, S. S276–S287, PMID 21999760.</ref> Gleichzeitige Einnahme von CYP-3A4-Induktoren wie z. B. Johanniskraut-Präparate beschleunigen den Abbau, CYP 3A4-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol, Erythromycin, Nefazodon, Diltiazem, Grapefruitsaft verlangsamen den Abbau und erhöhen den Plasmaspiegel.

Die Kombination von Fentanyl (und anderen Opioiden) mit Calciumantagonisten kann neben der Verminderung der Toleranzentwicklung auch zu einer Potenzierung der analgetischen Wirkung führen. 1985 wurde die potenzierende Wirkung von Nimodipin gegenüber der analgetischen Wirkung von Fentanyl beschrieben. So soll die kombinierte Gabe von 0,1 mg Fentanyl zusammen mit Nimodipin (1 µg/kg/min Infusion) die gleiche Wirksamkeit wie 2,45 mg Fentanyl besitzen, was einer Potenzierung um das 24,5-fache entspricht.<ref>B. Bormann, J. Boldt, G. Sturm, D. Kling, B. Weidler, E. Lohmann, G. Hempelmann: Calcium antagonists in anesthesia. Additive analgesia using nimodipine in heart surgery. In: Anaesthesist. 34, 1985, S. 429. PMID 4083464.</ref> Weitere Humanversuche zeigten, dass Nifedipin im Gegensatz zu Nimodipin keine Potenzierung der Fentanyl-Wirkung verursacht, allerdings war auch der Effekt von Nimodipin in dieser Studie deutlich schwächer (3-fache Potenzierung) als in der ersten Studie.<ref>J. Boldt, B. von Bormann, D. Kling, W. Russ, K. Ratthey, G. Hempelmann: Low-dose fentanyl analgesia modified by calcium channel blockers in cardiac surgery. In: Eur. J. Anesth. 4(6), 1987, S. 387. PMID 3328680</ref>

Durch die gleichzeitige Gabe von fentanylhaltigen Arzneimitteln mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln (SSRI/SNRI) besteht ein Risiko für das Auftreten eines gefährlichen Serotoninsyndroms mit Symptomen wie Agitiertheit, Koma, Halluzinationen, Blutdruckkrisen, neuromuskulären Veränderungen und Herzrasen, wie im März 2013 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gewarnt wurde.<ref>Rote-Hand-Briefe zu Fentanyl®-Janssen und Durogesic SMAT (12, 25, 50, 75, 100 µg/h), transdermales Pflaster (Wirkstoff: Fentanyl): Neuer Warnhinweis. Mitteilung der Bundesoberbehörde BfArM, 11. März 2013; abgerufen am 22. September 2015.</ref>

Veterinärmedizin

Fentanyl wird zur Sedierung und Schmerztherapie in Kleintieren verwendet. Im Vergleich zu anderen Opioiden erzeugt es in Kleintieren weniger Erbrechen, eine tiefere Sedierung und weniger kardiovaskuläre Effekte.<ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref> Wie andere Opioide wird Fentanyl in Hunden mit Dysphorie assoziiert.<ref>Vorlage:Cite journal</ref>

Zur Behandlung chronischer Schmerzzustände stehen aus der Humanmedizin transdermale Verabreichungssysteme zur Verfügung, die auch bei Kleintieren eingesetzt werden können<ref>H.-H. Frey, W. Löscher (Hrsg.): Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie für die Veterinärmedizin. 3. Auflage, Enke Verlag, 2010. S. 142.</ref> (off label). Die 2012 in der EU und den USA neu im Markt eingeführte transdermale Lösung für die einmalige Anwendung gegen postoperative Schmerzen bei Hunden (Recuvyra) vermarktet der Hersteller nicht mehr.<ref>Eintrag EU/2/11/127 im Unionsregister, abgerufen am 11. Februar 2023.</ref><ref>Federal Register, United States Government, abgerufen am 11. Februar 2023.</ref>

Fertigpräparate

• Parenteral (intravenös, intramuskulär): Fentanyl B. Braun (D), Fentanyl Hameln (A), Fentanyl Mepha (CH), Sintenyl (CH), u. a.
• Transdermal (transdermales therapeutisches Pflaster): Durogesic (A), Durogesic SMAT (D), Durogesic Matrix (CH), Generika (Fentoron, Matrifen u. a.)
• Oral-transmukosal:

Buccaltablette: Effentora (EU), Generika

Buccalfilm: Breakyl (D)

Lutsch-/Buccaltablette mit integriertem Applikator (Elan Pharma/Teva): Actiq (D, A, CH)

Sublingualtablette: Abstral (D)

• Nasal-transmukosal (Nasenspray): PecFent (Archimedes Pharma), Instanyl (Takeda)
• Für Tiere (Hunde): Fentadon (D, A)

Wirtschaft

Der Großteil medizinisch verwendeten Fentanyls wird in Europa und den Vereinigten Staaten eingesetzt (insgesamt 75 % des Weltmarktes 2020), darunter in den Vereinigten Staaten und Deutschland mit je etwa 18 % des Weltmarkts von 2018 bis 2020.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Die Herstellung von medizinisch verwendetem Fentanyl (Administrative Controlled Substances Code Number 9801) nahm von 2300 kg im Jahr 2016 auf 731 kg im Jahr 2021 ab.<ref>Vorlage:Cite web</ref> Im Jahr 2020 wurden in Deutschland 229.573 definierte Tagesdosen verschrieben.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Wie einst ist Janssen Pharmaceutica auch heute noch (2018) ein wichtiger Hersteller von Fentanylprodukten.<ref name="pmid29894151"/> Im Jahr 2013 verurteilte die EU-Kommission Johnson & Johnson und Novartis zu einer Kartellstrafe, nachdem deren niederländische Tochtergesellschaften im Jahr 2005 in verbotener Absprache die Markteinführung eines preisgünstigen Generikums verzögert und damit den Verkaufspreis künstlich hoch gehalten hatten.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>

Pharmakologie

Affinität an drei Opioidrezeptortypen (Jahr 1994)<ref name="pmid8114680">Vorlage:Cite journal</ref>

Affinitäten, Ki			Verhältnis
μ-Opioid- Rezeptor (MOR)	δ-Opioid- Rezeptor (DOR)	κ-Opioid- Rezeptor (KOR)	MOR:DOR:KOR
0,39 nM	>1.000 nM	255 nM	1:>2564:654

Fentanyl erzeugt seine analgetische Wirkung wie auch viele seiner Nebenwirkungen durch Aktivierung des μ-Opioidrezeptors (MOR). In auf DAMGO referenzierten BRET-Assays zeigt es sich als Vollagonist bzw. Superagonist mit E_max-Werten bis zu 130 %.<ref name="pmid36450356">Vorlage:Cite journal</ref><ref name="pmid37416459">Vorlage:Cite journal</ref> Fentanyl ist etwa 50 bis 100 mal so potent wie Morphin, was bedeutet, dass Fentanyl mit einem Fünfzigstel bis Hundertstel der Masse von Morphin die gleiche Intensität der Schmerzlinderung erreicht. Im Vergleich zu vielen anderen Opioiden hat Fentanyl einen schnellen Wirkungseintritt<ref name="Kelly">E. Kelly, K. Sutcliffe, D. Cavallo, N. Ramos-Gonzalez, N. Alhosan, G. Henderson: The anomalous pharmacology of fentanyl. In: British journal of pharmacology. Mai 2021, doi:10.1111/bph.15573, PMID 34030211.</ref> und eine relativ kurze Wirkungsdauer.<ref name="Roewer">Norbert Roewer, Holger Thiel: Taschenatlas der Anästhesie, ISBN 978-3-13-128784-7, 2010. S. 70ff.</ref>

Es hat aufgrund des hohen First-Pass-Effektes eine perorale Bioverfügbarkeit von circa 30 %. Die Bioverfügbarkeit aus oral-transmukosalen oder transdermalen Darreichungsformen erreicht 50–90 %.<ref name="Lötsch">J. Lötsch, C. Walter, M. J. Parnham, B. G. Oertel, G. Geisslinger: Pharmacokinetics of non-intravenous formulations of fentanyl. In: Clinical Pharmacokinetics. Band 52, Nummer 1, Januar 2013, S. 23–36, doi:10.1007/s40262-012-0016-7, PMID 23100195.</ref> Fentanyl wirkt bei einer intravenösen Gabe nach fünf bis 120 Sekunden analgetisch.<ref>D. Häske und andere: Analgesie bei Traumapatienten in der Notfallmedizin. In: Der Anaesthesist, Band 69, Nr. 2, Februar 2020, S. 137–148, hier: S. 141 (Wirkbeginn bei 0,6–2,5 µg/kg und intravenöser Gabe: 1–2 Minuten).</ref> Die maximale Wirkung tritt nach vier bis fünf Minuten ein. Die biologische Halbwertszeit liegt bei ein bis zwei Stunden.<ref>James M. Ritter, Rod Flower, Graeme Henderson, Yoon Kong Loke, David MacEwan, and Humphrey P. Rang: Rang & Dale's Pharmacology. 9. Auflage 2020. Elsevier, ISBN 978-0-7020-7448-6. S. 556.</ref> Allgemein ist die Wirkung deutlich abhängig von der Dosis sowie Art und Dauer der Zufuhr (i.v.-Bolus oder kontinuierliche Zuführung etwa per Infusion).<ref name="mutsch" /> In der Anästhesiologie wurde der Begriff der kontextsensitiven Halbwertszeit (CSHT) eingeführt, die angibt, nach welcher Zeit ab dem Stopp einer kontinuierlichen Infusion der Plasmaspiegel auf die Hälfte abgesunken ist. Für Fentanyl nimmt die CSHT mit fortwährender Infusionsdauer stetig zu<ref name="schafer2016">M. Schäfer, C. Zöllner: Opioide in der Anästhesiologie. In: Rossaint et al. (Hrsg.): Die Anästhesiologie. Springer Reference Medizin. Springer, Berlin, Heidelberg. 2016. S. 1–24.</ref> und variiert mit der Größe des Eingriffs. Bei chirurgischen Patienten<ref>Fachinformation Fentanyl-Hexal 0,1 mg / 0,5 mg Injektionslösung, Stand März 2022. Hexal AG.</ref> wurde die Halbwertszeit mit 3 bis 12 Stunden<ref name="mutsch">G. Geisslinger et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. 11. Auflage. WVG, Stuttgart 2019, S. 304.</ref> bestimmt.

Wird Fentanyl über die Haut (transdermal) zugeführt, so tritt die Wirkung erst nach 12 bis 24 Stunden ein, mit dem maximalen schmerzstillenden Effekt ist erst nach 24 Stunden zu rechnen. Nach dem Entfernen des Pflasters wird der Wirkstoff aus dem Hautdepot weiter freigesetzt, wobei die Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von 12 bis 24 Stunden abnimmt.<ref name="Kircher 2007" /><ref>Fachinformation Durogesic SMAT Transdermales Pflaster. Stand März 2022. Janssen-Cilag GmbH.</ref> Die Berechnung von Dosierungsschemata für in der Anästhesie intravenös verabreichte Opioide erfordert eine komplexere Berücksichtigung ihres pharmakokinetischen Verhaltens, welches in der Literatur mit Multikompartimentmodellen beschrieben wird.<ref name="gupta2011">D.K. Gupta, T.C. Krejcie, M.J. Avram: Pharmacokinetics of opioids. In: Anesthetic Pharmacology (Hrsg.: A.S. Evers, M. Maze, E.D. Kharasch) Cambridge University Press, 2011. S. 509–530. doi:10.1017/cbo9780511781933.033</ref> Demnach fällt nach intravenöser Injektion die Fentanyl-Plasmakonzentration in drei Phasen unterschiedlich rasch ab, deren Halbwertszeiten rund 1 Minute, 19 Minuten und 7,9 Stunden betragen.<ref name="gupta2011" /> Die zur Behandlung effektive Dosis (ED₅₀) liegt bei 2 bis 20 µg/kg Körpergewicht bei laufender Überwachung der Atmung. Die schmerzstillende Wirkdauer von Fentanyl ist abhängig von der angewendeten Arzneiform: 48 bis 72 Stunden bei einem transdermalen Pflaster, bei transmukosaler Applikation 0,5 bis 2 Stunden, bei Buccaltabletten und Sublingualtabletten 4 bis 6 Stunden.<ref name="Palliativmedizin. 2009">Eberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. 2009, S. 233 f.</ref> Die analgetische Wirkdauer bei intravenöser Gabe von 0,6 bis 2,5 µg/kg beim spontan atmenden Patienten beträgt 20 bis 30 Minuten.<ref>D. Häske und andere: Analgesie bei Traumapatienten in der Notfallmedizin. In: Der Anaesthesist, Band 69, Nr. 2, Februar 2020, S. 137–148, hier: S. 141.</ref>

Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und nur zu weniger als zehn Prozent unverändert über die Nieren ausgeschieden.<ref name="Comer" /> Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist pharmakologisch inaktiv.<ref>Tom Peck and Benjamin Harris: Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care. 5. Auflage 2021, Oxford University Press, ISBN 978-1-108-71096-1. doi:10.1017/9781108591317. S. 136.</ref> Weitere Metaboliten ergeben sich durch N-Deacylierung, N-Oxidierung und Hydroxylierung an aromatischen und aliphatischen Molekülpositionen.<ref name="pmid31024296">Vorlage:Cite journal</ref> Chronische Leber- oder Nierenerkrankungen haben nur einen geringen Einfluss auf den Abbau bzw. die Ausscheidung.<ref name="Ziesenitz">V. C. Ziesenitz, J. D. Vaughns, G. Koch, G. Mikus, J. N. van den Anker: Correction to: Pharmacokinetics of Fentanyl and Its Derivatives in Children: A Comprehensive Review. In: Clinical Pharmacokinetics. Band 57, Nummer 3, März 2018, S. 393–417, doi:10.1007/s40262-017-0609-2, PMID 29178007.</ref>

Datei:8EF5 MOR1 Fentanyl.png

Fentanyl im MOR1 gemäß PDB Vorlage:PDB2. In der Bänder­dar­stellung ist der obere Teil der TM-Helix6 ausge­blendet.

Fentanyl hat eine polare Oberfläche von 23,6 Ų und ist mit einem Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP) von 4,28 sehr lipophil,<ref name="pmid29894151"/><ref name="clogP pubchem" group="Anm.">In der Fachliteratur gibt es unterschiedliche Angaben zu diesem Wert. Der hier angegebene stimmt mit dem berechneten Wert von 4 (gemäß Pubchem) gut überein.</ref><ref name="Lötsch" /> d. h. gut fettlöslich, und verteilt sich schnell in die Muskulatur und in fetthaltiges Gewebe. Dadurch kommt es zu einer Depotwirkung, die in einem Narkoseüberhang resultieren kann.<ref name="Roewer" /> Kelly und Mitarbeiter erklären die Potenz des Fentanyls mit einem die Zellmembran betreffenden Depot-Effekt. Sie zitieren Studien, die für Fentanyl Affinitäten am MOR1 angeben, die etwas höher als die von Morphin sind, aber in derselben Größenordnung rangieren. Die hohe Lipophilie des Moleküls führt zur Anreicherung des Stoffs in der Zellmembran und damit zur hohen Konzentration in der nahen Umgebung der Zielrezeptoren. Molekulardynamische Simulation legt nahe, dass der Wirkstoff mit seiner relativen Schlankheit und inneren Beweglichkeit aus der Ebene der Lipidschicht seitlich ins Rezeptorinnere vordringt und umgekehrt auch wieder rückdiffundiert. Ein derartiger Membran-Depot-Effekt erhöht die Ligandverfügbarkeit am Wirkort und kommt bei hydrophileren und starreren Morphinan-Opioiden wie Morphin (logP = 1,07)<ref name="pmid29894151"/> nicht zur Geltung.<ref name="Kelly" />

Fentanyl bindet aktivierend an Serotonin-Rezeptoren (K_i an 5HT_1A 2,1 μM und an 5HT_2A 1,3 μM).<ref name="Baldo">B. A. Baldo, M. A. Rose: The anaesthetist, opioid analgesic drugs, and serotonin toxicity: a mechanistic and clinical review. In: British journal of anaesthesia. Band 124, Nummer 1, Januar 2020, S. 44–62, doi:10.1016/j.bja.2019.08.010, PMID 31653394.</ref> Es ist ein schwacher Inhibitor des Serotonintransporters (SERT) mit einer IC₅₀ von 154 μM.<ref name="Baldo" /> Möglicherweise trägt die Aktivierung im Atemzentrum befindlicher Serotoninrezeptoren zur Letalität einer Überdosis bei.<ref name="Tao">R. Tao, M. Karnik, Z. Ma, S. B. Auerbach: Effect of fentanyl on 5-HT efflux involves both opioid and 5-HT1A receptors. In: British journal of pharmacology. Band 139, Nummer 8, August 2003, S. 1498–1504, doi:10.1038/sj.bjp.0705378, PMID 12922937, Vorlage:PMC.</ref> Fentanyl hemmt hERG1a/1b-Kanäle und fördert damit Herzrhythmusstörungen.<ref name="pmid32321735">Vorlage:Cite journal</ref>

Die Struktur des MOR1 mit gebundenem Fentanyl wurde elektronenmikroskopisch bestimmt und im Jahr 2022 veröffentlicht.<ref>Y. Zhuang, Y. Wang, B. He et al.: Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. In: Cell. Band 185, Nummer 23, November 2022, S. 4361–4375.e19, doi:10.1016/j.cell.2022.09.041, PMID 36368306.</ref> Molekulardynamische Simulation legt nahe, dass Fentanyl an der orthosterischen MOR1-Bindungsstelle mindestens zwei Lagen sowie mehrere Konformationen einnehmen kann.<ref name="Kelly" />

Es gibt Hinweise, dass Fentanyl gegenüber Morphinan-Opioiden wie etwa Heroin eine geringe Kreuztoleranz hat. Es besteht aber Bedarf an einer systematischeren Prüfung.<ref name="Kelly" />

Das Wooden-Chest-Syndrom wird verursacht durch eine Opioidrezeptor-unabhängige Blockierung spannungsgesteuerter Kaliumkanäle der Unterfamilie KCNH. Ein signifikanter Anteil der Motoneuronen in der Halswirbelsäule, einschließlich derjenigen, die das Zwerchfell innervieren, wird durch Hemmung des Kaliumionenstroms tonisch erregt, was sich in der Anspannung der (Atem-)muskulatur äußert.<ref name="pmid39868169">Vorlage:Cite journal</ref>

Physikalische und sensorische Eigenschaften

Fentanylcitrat wird als geruch- und geschmackloses, weißes, kristallines Pulver beschrieben.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>

Synthese

Janssen-Methode

Gemäß der von Paul Janssen ursprünglich entwickelten und aus heutiger Sicht als umständlich geltenden Synthese wird 4-Piperidinon zunächst per N-Benzylierung geschützt. Das anschließend durch Kondensation des N-Benzyl-4-piperidinons mit Anilin entstehende Imin wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das so erhaltene 4-Anilino-N-benzylpiperidin wird mit Propionsäureanhydrid zum Benzylfentanyl N-acycliert. Das durch hydrogenolytische Debenzylierung entstehende Norfentanyl wird mit Phenethylchlorid N-alkyliert, so dass sich Fentanyl als Endprodukt ergibt.<ref>Vorlage:Cite web</ref>

Siegfried-Methode und Valdez-Variante

Datei:NPP to fentanyl.svg

Siegfried-Methode

Die „Siegfried“-Methode, die ihren Ursprung in einer privaten, von Erowid archivierten Internet-Veröffentlichung hat, verzichtet auf das aufwändige Schutzgruppenkonzept, indem sie die N-Phenethylierung in den ersten Syntheseschritt verlegt. Das resultierende N-Phenethyl-4-piperidinon (NPP) wird mit Anilin zum Imin kondensiert, welches zu 4-Anilino-N-phenethylpiperidin (4-ANPP) reduziert wird. Die herkömmliche Propionylierung ergibt das Endprodukt in einer Gesamtausbeute von 50 bis 80 %.<ref>Siegfried, Synthesis of Fentanyl, Erowid-Archiv.</ref> In verschiedenen Ländern machten Fentanyl produzierende illegale Labore in den frühen 2000er Jahren Gebrauch von der Siegfried-Methode.<ref>Vorlage:Cite web</ref> Eine ausbeutenoptimierte Variante, die einen reduktiven Aminierungsschritt enthält, stellten Valdez et al. im Jahr 2014 vor.<ref>Valdez CA, Leif RN, Mayer BP (2014): An Efficient, Optimized Synthesis of Fentanyl and Related Analogs. Plos One.</ref>

Gupta-Methode

Datei:GuptaFent2.jpg

Gupta-Methode

Ein Eintopfverfahren aus dem Jahr 2005 folgt einer reduktiven Tandem-Aminierung, die Natriumtriacetoxyborhydrid als Reagenz verwendet. Dabei reagiert Phenylacetaldehyd mit 4-Piperidinon zu NPP, und zwar chemoselektiv, da der Aldehyd die reaktivere Carbonylkomponente ist. Das Keton reagiert anschließend mit Anilin in situ zum 4-ANPP. Die abschließende N-Propionylierung erfordert ebenfalls keine Isolation des Ansatzes, da das überschüssige Reduktionsmittel als Abfangreagenz genügt.<ref>Gupta PK, Ganesan K, Pande A, Malhotra RC (2005): A convenient one pot synthesis of fentanyl. J. Chem. Res., S. 452.</ref> Ausbeuten bis zu 81 %<ref>Vorlage:Literatur</ref> und leichte Durchführbarkeit machen dieses Verfahren für eine ökonomische Massenproduktion attraktiv. Entsprechend ist das Gupta-Verfahren in der illegalen Fentanyl-Produktion der Gegenwart vorherrschend, wie sich im Jahr 2021 auf Grundlage einer Profiling-Analyse herausstellte, welche 318 in den Vereinigten Staaten beschlagnahmte fentanylhaltige Drogenpräparate untersuchte. Der durchschnittliche Fentanylanteil der Proben betrug 13,6 %, die Spanne reichte von 0,2 % bis 36,4 %. Ein hoher Anteil herkömmlicher Streckstoffe wurde dabei identifiziert.<ref>Vorlage:Cite web</ref>

Analytik

Zur sicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung von Fentanyl in Blut-/Blutplasmaproben und Urin wird nach angemessener Probevorbereitung die Kopplung der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt.<ref>B. A. Goldberger, C. W. Chronister, M. L. Merves: Quantitation of fentanyl in blood and urine using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). In: Methods Mol Biol., 603, 2010, S. 245–252. PMID 20077075.</ref><ref>S. Q. Cheng, D. S. Ouyang, Y. J. Tang, K. Wu, J. Xiao: A rapid, simple and sensitive method for the determination and bioequivalence study of transdermal fentanyl in human plasma using liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry. In: Int J Clin Pharmacol Ther., 54(2), Feb 2016, S. 144–156. PMID 26754304.</ref><ref>R. L. Shaner, P. Kaplan, E. I. Hamelin, W. A. Bragg, R. C. Johnson: Comparison of two automated solid phase extractions for the detection of ten fentanyl analogs and metabolites in human urine using liquid chromatography tandem mass spectrometry. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 962, 1. Juli 2014, S. 52–58. PMID 24893271.</ref><ref name="Valdez">C. A. Valdez: Gas Chromatography-Mass Spectrometry Analysis of Synthetic Opioids Belonging to the Fentanyl Class: A Review. In: Critical reviews in analytical chemistry. Band 52, Nummer 8, 2022, S. 1938–1968, doi:10.1080/10408347.2021.1927668, PMID 34053394.</ref> Zu Dopingtests werden diese Methoden ebenfalls angewandt.<ref>M. Thevis, H. Geyer, D. Bahr, W. Schänzer: Identification of fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil and their major metabolites in human urine by liquid chromatography/tandem mass spectrometry for doping control purposes. In: Eur J Mass Spectrom., (Chichester). 11(4), 2005, S. 419–427. PMID 16204809.</ref> Auch Immunassays<ref>S. M. Thomasy, K. R. Mama, S. D. Stanley: Comparison of liquid chromatography-mass spectrometry and radioimmunoassay for measurement of fentanyl and determination of pharmacokinetics in equine plasma. In: J Anal Toxicol., 32(9), Nov-Dez 2008, S. 754–759. PMID 19021930.</ref><ref>T. Tobin, H. H. Tai, C. L. Tai, P. K. Houtz, M. R. Dai, W. E. Woods, J. M. Yang, T. J. Weckman, S. L. Chang, J. W. Blake u. a.: Immunoassay detection of drugs in racing horses. IV. Detection of fentanyl and its congeners in equine blood and urine by a one step ELISA assay. In: Res Commun Chem Pathol Pharmacol., 60(1), April 1988, S. 97–115. PMID 2967991.</ref> und elektrochemische Analysen (Voltammetrie, Potentiometrie und Elektrochemilumineszenz)<ref name="Choińska">M. K. Choińska, I. Šestáková, V. Hrdlička, J. Skopalová, J. Langmaier, V. Maier, T. Navrátil: Electroanalysis of Fentanyl and Its New Analogs: A Review. In: Biosensors. Band 12, Nummer 1, Januar 2022, doi:10.3390/bios12010026, PMID 35049654, Vorlage:PMC.</ref> finden Verwendung. Typische Blut- oder Plasmakonzentrationen von Fentanyl im Menschen sind 0,3–3,0 μg/L bei medizinischem Gebrauch, 1–10 μg/L in Drogenkonsumenten und 3–300 μg/L bei akuter Überdosierung.<ref>Baselt, R. (2017) Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 11th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, pp. 883–886.</ref> Ein qualitativer Schnelltest kann mit dem Marquis-Reagenz durchgeführt werden.

Auch für forensische Untersuchungen kommen diese Verfahren zum Einsatz.<ref>J. Poklis, A. Poklis, C. Wolf, M. Mainland, L. Hair, K. Devers, L. Chrostowski, E. Arbefeville, M. Merves, J. Pearson: Postmortem tissue distribution of acetyl fentanyl, fentanyl and their respective nor-metabolites analyzed by ultrahigh performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. In: Forensic Sci Int., 257, Dez 2015, S. 435–441. PMID 26583960</ref><ref>R. Verplaetse, J. Tytgat: Development and validation of a sensitive ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the analysis of fentanyl and its major metabolite norfentanyl in urine and whole blood in forensic context. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 878(22), 15. Juli 2010, S. 1987–1996. PMID 20542478</ref> In der Forensik gibt es nur eine geringe Korrelation zwischen der ante-mortem-Blutkonzentration von Fentanyl und der post-mortem-Blutkonzentration.<ref name="Palmer">R. B. Palmer: Fentanyl in postmortem forensic toxicology. In: Clinical toxicology. Band 48, Nummer 8, Oktober 2010, S. 771–784, doi:10.3109/15563650.2010.525514, PMID 20969499.</ref> Daneben erfolgt nach dem Tod eine Umverteilung des Fentanyls.<ref>Paul I. Dargan, David M. Wood: Novel Psychoactive Substances: Classification, Pharmacology and Toxicology. 2. Auflage, Academic Press, 2021, ISBN 978-0-12-819030-2. S. 450.</ref>

Abkömmlinge

Datei:Synthesis p2.png

Carfentanyl und drei methylierte Fentanyl-Kongenere

In immenser Vielfalt wurde die Stammverbindung Fentanyl molekularstrukturell modifiziert.<ref name="pmid24635521" /><ref name="Schueler">H. E. Schueler: Emerging Synthetic Fentanyl Analogs. In: Academic forensic pathology. Band 7, Nummer 1, März 2017, S. 36–40, doi:10.23907/2017.004, PMID 31239954, Vorlage:PMC.</ref><ref name="pmid30305277">Vorlage:Cite journal</ref> Illegale Varianten erschienen zuerst in den 1980er Jahren; ihre Verbreitung erhöhte sich in den 2010er Jahren. Viele dieser neu gestalteten Opioide sind ohne oder mit geringem präparativen Mehraufwand herstellbar. Gekennzeichnet sind sie durch Substitution wie z. B. formale Fluorierung an den Phenylringen oder formale Methylierung im Piperidinring bzw. im Ethylenbindeglied, sowie durch neue Struktureinheiten am N-Acyl wie gesättigte oder ungesättigte Ringe in der Größe C3 bis C6, olefinische Doppelbindung, Methoxyl und verzweigte Alkyle.

Struktur-Wirkungsbeziehungen

Austausch des Piperidins gegen einen β-Tropanring in Sesselkonformation (Tropafentanyl) verringert die analgetische Wirksamkeit geringfügig. Geringfügig verstärkt wird sie durch Einbindung des Phenethylanteils in eine 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylstruktur. Cis-konfigurierter Ringschluss zwischen dem N-Phenyl in ortho-Position und Position 3 des Piperidins in Form eines 1,5-Benzoxazepins ist ohne Aktivitätsverlust möglich; das trans-Isomer ist geringfügig aktivitätsgemindert.<ref name="pmid1875771">Vorlage:Cite journal</ref> Remifentanilsäure-tert-butylester ist eines der potentesten Opioide. Furanylfentanyl zeichnet sich aus durch G-Protein-Agonismus und β-Arrestin2-Antagonismus.<ref name="pmid35247453">Vorlage:Cite journal</ref> Demgegenüber ist Carfentanyl ein β-Arrestin2-bevorzugender Agonist.<ref name="pmid37005796">Vorlage:Cite journal</ref> Mit dem Austausch des N-Phenyls gegen ein Guanidinyl-gebundenes C5- oder C6-Alkyl gelang es, MOR-Agonisten zu erhalten, die bitopisch an die orthosterische sowie die Natriumbindungsdomäne des Rezeptors binden und die, bezogen auf das Spektrum der koppelnden Proteine, d. h. G-Protein-Subtypen und beta-Arrestin2, eine gewisse funktionelle Selektivität aufweisen. Das C6-Derivat bewirkt neben der Analgesie eine Atemstimulation über einen unbekannten, MOR-unabhängigen Mechanismus und zeichnet sich durch ein erheblich günstigeres Nebenwirkungsprofil aus.<ref name="pmid36450356" />

pH-Wert-sensitive β-Fluorfentanyle

Datei:NFEPP.svg

NFEPP, pK_S = 6,8

Zu den Konzepten zur Erhöhung der therapeutischen Breite von Opioiden gehört die pH-Wert-abhängige MOR-Agonistenbindung. Die Basizität einer Aminfunktionalität, die sich im pK_S-Wert ausdrückt, ist abhängig von ihrer molekularen Umgebung. Proximaler Elektronenzug mindert die Basizität. Erreicht wird dies durch Substitution mit dem elektronegativen Element Fluor in beta-Position. Die Begrenzung der Protonierbarkeit eines Wirkstoffs auf einen im Sauren liegenden pH-Wert-Bereich, der für verletztes, insbesondere entzündetes Gewebe kennzeichnend sein kann, soll eine supramolekulare Bindungsselektivität zugunsten von Rezeptoren im peripheren Nervengewebe gewährleisten. Auf Grundlage dieses im Jahr 2017 vorgestellten Konzepts wurden die fluorierten Derivate NFEPP, FF3 und RR-49 entwickelt. In vivo wurde damit noch kein durchschlagender Erfolg erzielt (2023).<ref name="pmid31531209">Vorlage:Cite journal</ref>

Rechtslage

Fentanyl ist als Arznei- und Rauschmittel unter anderem dem deutschen und Schweizer Betäubungsmittelgesetz sowie dem österreichischen Suchtmittelgesetz unterstellt. In den Niederlanden ist Fentanyl eine Substanz der Liste I des Opium-Gesetzes.<ref>Vorlage:Cite web</ref> In Estland wird Fentanyl seit den frühen 2000ern am längsten zum nichtmedizinischen Gebrauch verwendet, und zwar seit die Taliban den Anbau von Schlafmohn in Afghanistan verboten haben.<ref>Vorlage:Cite web</ref> In Großbritannien zählt Fentanyl als controlled Class A drug nach dem Misuse of Drugs Act 1971.<ref>Vorlage:Cite web</ref>

In den Vereinigten Staaten ist Fentanyl eine Schedule II controlled substance nach dem Controlled Substances Act. Vertreiber von Abstral sind verpflichtet, am FDA-genehmigten Risk-Evaluation-and-Mitigation-Strategy-Programm teilzunehmen (REMS).<ref name="relayhealth_2011">Vorlage:Cite web</ref><ref name="pharmaceuticalcommerce">Vorlage:Cite web</ref> Zur Vermeidung von Missbrauch verlangen in den Vereinigten Staaten einige Versicherer Vorzertifizierung und/oder Mengenbegrenzung für Verschreibungen von Actiq.<ref>Vorlage:Cite web</ref><ref>Vorlage:Cite web</ref><ref>Vorlage:Cite web</ref> Im Jahr 2021 hat der US-Bundesstaat Oregon den Besitz kleiner Mengen Drogen, darunter Fentanyl, entkriminalisiert.<ref name="pmid39235814">Vorlage:Cite journal</ref><ref>NZZ, 21.06.2024: „Oregon hat als erster US-Gliedstaat harte Drogen entkriminalisiert - und zahlt nun einen hohen Preis dafür.“</ref> In Kanada ist Fentanyl eine Droge der Liste I nach dem Controlled Drugs and Substances Act.<ref>Vorlage:Cite web</ref> Laut einem Bericht in The Guardian von 2018 haben viele große Drogenhändler im Darknet selbsttätig den Handel mit Fentanyl eingestellt.<ref>Vorlage:Cite web</ref>

Drogenmissbrauch

Vorlage:Hauptartikel

Datei:Fentanyl. 2 milligrams. A lethal dose in most people.jpg

Die 2 Milligramm Fentanyl neben dem Penny (Durchmesser 1,9 cm) stellen für die meisten Menschen eine tödliche intravenöse Dosis dar.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>

Datei:US timeline. Drugs involved in overdose deaths.jpg

Überdosis-Tote in den USA<ref name="NIDA-deaths">Vorlage:Cite web</ref>

Spätestens seit 2006 nimmt der Missbrauch von Fentanyl in den Vereinigten Staaten zu. In einem Bericht sprachen die CDC von 1000 Toten zwischen 2005 und 2007; die meisten Fälle wurden in Chicago, Philadelphia und Detroit registriert.<ref>Nonpharmaceutical Fentanyl-Related Deaths — Multiple States, April 2005–March 2007. CDC, MMWR, 25. Juli 2008/57(29), S. 793–796.</ref> Ab 2013 waren Fentanyl und seine Analoga vermehrt in den Vereinigten Staaten auf dem Schwarzmarkt erhältlich.<ref name="Comer">S. D. Comer, C. M. Cahill: Fentanyl: Receptor pharmacology, abuse potential, and implications for treatment. In: Neuroscience and biobehavioral reviews. Band 106, November 2019, S. 49–57, doi:10.1016/j.neubiorev.2018.12.005, PMID 30528374, Vorlage:PMC.</ref> Die daraus folgende Zunahme an Überdosis-Toten durch Fentanyl wird in den Vereinigten Staaten als dritte Welle der Drogentoten-Epidemie bezeichnet.<ref name="Ciccarone">D. Ciccarone: The rise of illicit fentanyls, stimulants and the fourth wave of the opioid overdose crisis. In: Current opinion in psychiatry. Band 34, Nummer 4, Juli 2021, S. 344–350, doi:10.1097/YCO.0000000000000717, PMID 33965972, Vorlage:PMC.</ref> Im Jahr 2014 waren es 4200 Tote.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Vorläufige Daten zeigen, dass Fentanyl für einen großen Teil der geschätzt 59.000 bis 65.000 Drogentoten des Jahres 2016 in den Vereinigten Staaten ursächlich war. Im Bezirk Montgomery County wurde im Januar und Februar 2017 bei 99 von 100 Drogentoten Fentanyl oder ein Analogon nachgewiesen.<ref>Josh Katz: Drug Deaths in America Are Rising Faster Than Ever. In: The New York Times. 5. Juni 2017.</ref> Laut New York Times starben allein auf Long Island 2016 mindestens 220 Menschen durch den Missbrauch von Fentanyl.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Von den über 90.000 Personen, die im Jahr 2020 in den Vereinigten Staaten an einer Überdosis starben, nahm jede zweite Fentanyl.<ref>Der verheerende Siegeszug von Fentanyl</ref> Im Jahr 2021 starben in den USA 70.000 Menschen an Fentanyl. Es ist für US-Amerikaner in der Altersgruppe zwischen 18 und 45 Jahren die häufigste Todesursache.<ref>Stefanie Bolzen, Neue Drogen für Europa, In: Welt am Sonntag Frühausgabe vom 6. Mai 2023</ref> Die Drug Enforcement Administration (DEA) beschlagnahmte 2022 mehr als 4500 kg Fentanyl und über 50 Millionen Fentanyltabletten – mehr als doppelt so viel wie 2021 und genug, um die gesamte Bevölkerung der Vereinigten Staaten zu töten.<ref>Vorlage:Cite web</ref>

Ein Grund für die hohen Todesraten bei Fentanylanwendungen ist die geringe therapeutische Breite.<ref>Fentanyl: Hochwirksam und hochgefährlich</ref> Fentanyl kann so schon in einer Menge ab 2 mg für einen erwachsenen, normalgewichtigen Menschen tödlich sein.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Fentanyl drug profile. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) vom 8. Januar 2015, abgerufen am 25. September 2018.</ref>

Eine besondere Gefahr geht auch von Fentanyl in Pulverform aus, so wie es als Ausgangsstoff zwecks Verarbeitung zu Fertigarzneimitteln erworben, aber auch auf dem Schwarzmarkt gehandelt wird, um dann z. B. als Injektion oder transnasal (über die Nasenöffnung) eingenommen zu werden. Es sind Zwischenfälle bekannt, in denen unbeabsichtigt das Pulver in der Luft verwirbelt wurde – beispielsweise beim Fallenlassen eines Behälters mit dem Stoff. So kann ungewollt Fentanyl-Aerosol in Nasen- und/oder Mundschleimhaut gelangen. Eine ungewollte Aufnahme über die Haut ist ebenso möglich, hängt jedoch sehr von der Kontaminationsdichte und den Expositionsbedingungen ab. Die chemisch-physikalische Form des Fentanyls (Base oder Salz, Pulver oder Lösung) und die Durchfeuchtung der Haut (etwa durch Schwitzen) beeinflussen die Penetrationsrate. Einer Studie zufolge sind pharmakologische bzw. toxische Wirkungen nur bei sehr hoher Exposition und verschwitzter Haut zu erwarten.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref>

Fentanyl wird oft mit verschiedenen Zuckern (wie Lactose) oder dem Zuckeralkohol Mannitol verschnitten.<ref name="Pergolizzi">J. Pergolizzi, P. Magnusson, J. A. LeQuang, F. Breve: Illicitly Manufactured Fentanyl Entering the United States. In: Cureus. Band 13, Nummer 8, August 2021, S. e17496, doi:10.7759/cureus.17496, PMID 34603876, Vorlage:PMC.</ref> Fentanyl wird auch zum Strecken zahlreicher auf dem Schwarzmarkt erhältlicher Drogenzubereitungen eingesetzt; wie u. a. Heroin, Kokain, Amphetaminen oder ferner auch gepresster Tabletten (wie den berüchtigten „M30“-Fälschungen).<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref name="Kuczyńska">K. Kuczyńska, P. Grzonkowski, Kacprzak, J. B. Zawilska: Abuse of fentanyl: An emerging problem to face. In: Forensic science international. Band 289, August 2018, S. 207–214, doi:10.1016/j.forsciint.2018.05.042, PMID 29902699.</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref> Die Beimischung von Fentanyl zu den vorgenannten Substanzen ist auf die gewinnorientierte Induzierung einer Fentanylabhängigkeit ausgerichtet.<ref>Nicole Anliker, Fentanyl made in Mexiko, Wie zwei Drogenkartelle die Opioidkrise in den USA antreiben, NZZ-Internationale Ausgabe vom 9. November 2023, Seite 5</ref> Durch zu hohe Dosierung oder falsche Verteilung des Fentanyls kommt es so regelmäßig zu unwillkürlicher Überdosierung auf Seiten der Konsumenten, was nicht selten zu lebensgefährlichen Atemdepressionen und zum Tode führt, was die Gesamtzahl Drogentoter weltweit nach oben treibt.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Fentanyl, das so verwendet oder direkt auf dem Schwarzmarkt verkauft wird, stammt teils aus legaler pharmazeutischer und teils aus illegaler Produktion.<ref name="bbc-564744">Vorlage:Internetquelle</ref> Die Verwendung von Fentanyl als Strecksubstanz ist besonders populär, da es – in bereits sehr geringer Dosierung eingesetzt – eine deutliche psychotrope Wirkung erreicht, wodurch die starke Streckung damit oft viel weniger augenscheinlich ist als die Beimengung von nicht psychotropen Substanzen, wie z. B. Lactose, Glukose oder Ascorbinsäure. In einigen US-Bundesstaaten ist die Ausrüstung von Rettungs- und Polizeikräften mit lebensrettender Naloxonzubereitung (z. B. zur nasalen Applikation – wie Narcan) Standard.

Überdosierungen werden durch Injektion mit Naloxon behandelt. Zur langfristigen Behandlung der Fentanylabhängigkeit werden experimentelle Impfstoffe untersucht, die Antikörper gegen Fentanyl hervorrufen.<ref name="Han 22" /> Dadurch wird Fentanyl durch die Antikörper gebunden aus dem Blutkreislauf entfernt.<ref name="Han 22" />

Verwendung als Gift

Hinrichtungsmittel

Fentanyl wurde am 14. August 2018 erstmals als Bestandteil einer Wirkstoffmischung zur Hinrichtung des Doppelmörders Carey Dean Moore im Staatsgefängnis von Nebraska verwendet.<ref>Vorlage:Literatur</ref><ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Der Grund für den Einsatz bei letalen Injektionen in den USA ist die schwieriger werdende Beschaffung der zuvor verwendeten Giftstoffe (u. a. Thiopental) aufgrund eines Liefer- bzw. Produktionsstopps der Hersteller. Auch der US-Bundesstaat Nevada plante den Einsatz von Fentanyl für Hinrichtungen.<ref name="theguard-201810">Vorlage:Internetquelle</ref> Nachdem der Hersteller gegen die seiner Meinung nach illegale Anwendung seines Präparats im Juli 2018 geklagt hatte, wurde die Hinrichtung von Scott Dozier ausgesetzt.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>

Giftmord

Der Brite Luke D’Wit wurde 2024 zu einer lebenslangen Haftstrafe von mindestens 37 Jahren für den Mord an Stephen und Carol Baxter in Essex verurteilt. Er hatte ihre Getränke mit Fentanyl versetzt.<ref>Vorlage:Cite news</ref>

Literatur

• Eberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. In: Stein Husebø, Eberhard Klaschik (Hrsg.): Palliativmedizin. 5. Auflage. Springer, Heidelberg 2009, ISBN 3-642-01548-4, S. 207–313, hier: S. 233 f., 251 f. und 466 f.
• Sam Quinones: The Least of Us: True Tales of America and Hope in the Time of Fentanyl and Meth. Bloomsbury, New York 2021, ISBN 978-1-63557-435-7.
• Vorlage:Literatur

Weblinks

Vorlage:Commonscat

• Vorlage:Erowid
• Fentanyl-Arzneimittel auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht, EPAR)

Anmerkungen

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Einzelnachweise

<references />

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